Молекулярні спадкові хвороби
Протягом останнього 50-ліття виявлені генетичні блоки, які порушують синтез ферментів і обмін речовин. В наслідок цих порушень змінюються властивості живого організму, тобто виникають генні хвороби. Краще всього вивчені дефекти ферментів, які мають відношення до перетворення амінокислот.
Фенілкетонурія описана Фелінгом в 1934 році. Діти народжуються зовні здоровими і нормально набирають масу. У другому півріччі вони починають відставати в психічному розвитку. Потім з'являються інші симптоми: фізичне недорозвинення, затримка прорізання зубів, затримка мови, судоми, паралічі, дерматит, світле волосся, блакитні очі.
Фенілкетонурія – порівняно рідкісне захворювання (1/20000 новонароджених). Патогенез її добре відомий. В організмі людини амінокислота фенілаланін під впливом фенілаланінгідроксилази перетворюється на тирозин, а потім – в меланін, тироксин, адреналін. За відсутності ферменту фенілаланін не може перетворитися на тирозин. Він накопичується в тканинах і перетворюється на фенілпіровиноградну і фенілоцтову кислоти. Самі фенілаланін і обидві кетокислоти дуже токсичні для головного мозку на стадії його формування. Вони перешкоджають проникненню амінокислот у нейрони. Знижується синтез клітинних білків і медіаторів. В результаті розвивається розумова відсталість. Зменшується також утворення меланіну, адреналіну і тироксину. Тому у хворих світле волосся, блакитні очі і артеріальна гіпотензія. Хвороба успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Ген локалізований у 12-ій хромосомі.
Альбінізм розвивається внаслідок відсутності пігменту меланіну. Він може бути загальним і місцевим (наприклад, очним). Хвороба зумовлена дефіцитом ферменту тирозинази, яка перетворює тирозин у меланін. Передається за аутосомно-рецесивним типом, частота її - 1/20000.
Очне дно при альбінізмі
Алкаптонурія - також результат блокування обміну тирозину на рівні гомогентизинової кислоти. Через брак відповідної оксидази ця речовина не піддається дальшим перетворенням, нагромаджується в організмі і виділяється з сечею. В лужному середовищі сеча темніє. Відкладання гомогентизинової кислоти у сполучній тканині дає темне забарвлення - охроноз.
Із генних захворювань, пов’язаних з порушенням вуглеводного обміну, добре вивчена галактоземія. Вона розвивається тому, що галактоза не може перетворитися в глюкозу через відсутність відповідного ферменту. В організмі нагромаджується доблоковий метаболіт - галактозо-1-фосфат. Він відкладається в різних органах - кришталику, печінці, мозку, нирках і порушує їх функцію. Симптоми хвороби проявляються дуже рано. через кілька днів від початку годування молоком (втрата апетиту, діарея, жовтяниця, збільшення селезінки, асцит). Дуже характерні катаракти, що розвиваються на третьому тижні життя. Затримується ріст і розумовий розвиток. Можливий смертельний кінець.
Катаракта при галактоземії Методи діагностики спадкових захворювань
Спадкові хвороби вивчають і діагностують за допомогою спеціально розроблених методів.
Цитогенетичний метод полягає у дослідженні особливостей хромосомного набору і будови окремих хромосом. Зручним об’єктом для цього служать лейкоцити і клітини епітелію щоки. Крім кількості і структури хромосом, досліджують статевий хроматин. Якщо в клітині є дві Х-хромосоми, то одна з них спіралізується і цей утвір стає помітним під мікроскопом. Його називають статевим хроматином, або тільцем Бара. В нормі одне тільце Бара можна побачити в жінок. При синдромі Тернера тільце відсутнє, при Х-трисомії їх помітно два, при синдромі Кляйнфельтера вони з’являються у чоловіків. Ще один об’єкт цитогенетичного дослідження - ядра нейтрофілів. У жінок частина з них має вирости, названі барабанними паличками. В патології кількість їх може зростати, що також відображає збільшення кількості Х-хромосом.
Генеалогічний метод полягає у вивченні спадкових властивостей людини за її родоводом. Метод дає цінну інформацію в тих випадках, коли відомі прямі і непрямі родичі пробанда - носія патологічної спадкової ознаки. Метод розроблений Ф.Гальтоном і вперше застосований ним для вивчення закономірностей спадкування розумових здібностей людини.
Складання родоводу починається з обстеження хворого (пробанда), якому виставляють певний діагноз. Далі користуються розповідями родичів, оглядом членів сім’ї, історіями хвороби, архівними даними. За допомогою цього методу можна визначити тип спадкування хвороби. Головних типів три - аутосомно-домінантний, аутосомно-рецесивний і Х-зчеплений (рецесивний або домінантний).
Аутосомно-домінантним називають такий тип спадкування, коли хвороба передається з покоління в покоління - від батьків до дітей, від дітей до внуків і т.д. Труднощів для діагностики такі хвороби, як правило, не викликають. За аутосомно-домінантним типом спадкуються фізичні аномалії - короткопалість, ліворукість, близько- і далекозорість, а також хвороби - вроджена катаракта, отосклероз, поліпоз товстої кишки, вроджена гемералопія, хорея Гентингтона.
Аутосомно-рецесивним називають такий тип спадкування, коли хвороба передається не прямо, а через одно чи декілька поколінь (з пропусками). Хвороба проявляється тільки у гомозигот, а поява їх найчастіше пов’язана з близькородинними шлюбами. За таким типом передаються вроджена глухонімота, шизофренія, фенілкетонурія, альбінізм, алкаптонурія, кретинізм, гіпофізарна карликовість.
Коли патологічний ген знаходиться в Х-хромосомі, то кажуть, що спадкування Х-зчеплене. Як правило, ген проявляє себе рецесивно. Хворіють лише чоловіки з даної родини, а жінки виконують роль кондукторів (провідників) патологічного гена. Так спадкуються гемофілії А і В, дальтонізм, юнацька глаукома, агамаглобулінемія, атрофія зорових нервів, деякі міопатії. Дуже рідко патологічний ген, що знаходиться в Х-хромосомі, проявляється домінантно (вітамін D-резистентний рахіт, фолікулярний гіперкератоз).
Близнюковий метод - один з головних методів генетики людини. Він дозволяє розмежувати роль спадковості і середовища у виникненні захворювань. Суть його полягає в тому, що вивчають попарну захворюваність (конкордантність) у однояйцевих і двояйцевих близнят за певними нозологічними одиницями (табл. 2). Однояйцеві близнята відрізняються від двояйцевих тим, що у перших генотип тотожний, а в других - лише схожий (як у братів і сестер). Якщо захворювання спадкове, процент конкордантності (збігу хвороб) у однояйцевих близнят буде значно вищим, ніж у двояйцевих, тобто однаковий дефект генотипу викликатиме однакову патологію. Коли ж хвороба екзогенна, то процент конкордантності буде близьким в обох типів близнят.
Таблиця 2. Частота попарної захворюваності однояйцевих (ОБ) і двояйцевих (ДБ) близнят (у процентах)
Хвороби |
Число досліджених пар |
Процент попарної захворюваності |
|
ОБ |
ДБ |
||
Маніакально-депресивний психоз |
75 |
96 |
19 |
Шизофренія |
681 |
69 |
10 |
Розумова відсталість |
294 |
97 |
37 |
Епілепсія |
160 |
66,6 |
3,1 |
Вроджений стеноз пілоруса |
47 |
66,7 |
3,4 |
Цукровий діабет |
181 |
65 |
18 |
Артеріальна гіпертензія |
186 |
25,0 |
9,4 |
Інсульт |
246 |
22,4 |
10,8 |
Інфаркт міокарда |
257 |
19,6 |
15,5 |
Рак |
604 |
15,9 |
13,8 |
Коклюш |
|
97 |
93 |
Кір |
|
98 |
94 |
Ендемічний зоб |
|
71 |
70 |
Популяційно-статистичний метод полягає у вивченні частоти, з якою в даній популяції зустрічається той чи інший ген. Таким способом визначають генетичну структуру популяції. Частоту появи хвороби в родині порівнюють з частотою її в популяції.
На основі наших знань про причини і умови виникнення спадкових хвороб стала можливою їх профілактика. До ефективних профілактичних заходів належать:
а) запобігання впливу фізичних та хімічних мутагенів, належний гігієнічний контроль на хімічних виробництвах, всебічне обстеження нових лікарських препаратів;
б) попередження небажаного дітонародження, якщо сім’я обтяжена спадковою хворобою або за допомогою амніоцентезу (дослідження амніотичної рідини) виявлений серйозний хромосомний дефект;
в) роз’яснювальна робота серед молоді про небажаність близькородинних шлюбів, які стають умовою прояву рецесивних патологічних генів;
г) рекомендації щодо народження дітей у більш ранньому віці, тому що з роками збільшується кількість хромосомних і генних мутацій, а значить зростає вірогідність появи спадкових хвороб.