Біологічна та біоорганічна хімія_Мардашко О.О._ изд. 2008-342 с._ОНМедУ-2012

чею. Регулює обмін кальцію-фосфору в організмі.

кальцитоніну. Мішень — кісткова тканина, де

Органи-мішені — кістки, нирки, шлунково-киш-

пригнічується мобілізація кальцію. Посередник дії

ковий тракт (зниження концентрації іонів каль-

— Са2+-залежна АТФаза.

цію спричинює секрецію гормону). Сприяє мобі-

1. Кальцитонін змінює роботу кальцієвого

лізації солей кальцію у вигляді цитратів із кістко-

насоса.

вої тканини в кров (інгібує ізоцитратдегідроге-

2. Сприяє переходу кальцію з крові в кістко-

назу і лужну фосфатазу). Стимулює остеоклас-

ву тканину і сповільнює зворотний процес (впли-

ти й остеобласти, причому вплив на остеоклас-

ває на лужну фосфатазу).

ти переважає, завдяки чому більше Са2+ мобілі-

3. Підтримує нормальний рівень фосфору в

зується з кістки (рис. 15.5).

крові та виділення фосфатів із сечею.

Кальцитонін захищає кістки матері від над-

Зменшення в крові Са2+

мірної втрати кальцію під час вагітності. Утво-

рення кісток немовляти та лактація є основними

споживачами запасів кальцію, тому рівень 1,25-

—

дигідроксихолекальциферолу під час вагітності

підвищений. Якби резорбцію кісток одночасно не

пригнічувало збільшення рівня кальцитоніну в

плазмі, відбулася б втрата кісткової маси в ма-

тері.

Нирки

Кістка

Вітаміни D

Вітаміни D підсилюють синтез білка-перенос-

ника іонів Са2+ з просвіту кишечнику в кров; у

нирках підсилюють реабсорбцію і Са2+, і Н3РО4

(за певних умов можуть бути синергістами як

паратгормону, так і кальцитоніну).

Вітамін D3 є попередником кальцитріолу,

який функціонує як гормон.

1,25-дигідроксихолекальциферол — це стероїд-

ний гормон, утворений з вітаміну D3 шляхом

гідроксилювання в печінці та нирках, його пер-

винною дією є збільшення абсорбції кальцію з

кишечнику (рис. 15.6).

Перетворення вітаміну D на кальцитріол

2. Зменшує реабсорбцію фосфатів у дисталь-

відбувається за участю двох органів — печінки

і нирок. Специфічні гідроксилази, які каталізують

них канальцях і підвищує канальцеву реабсорб-

ці реакції, активуються паратгормоном. При не-

цію кальцію та магнію, що спричинює підвищен-

стачі вітаміну D3 у дітей розвивається рахіт, у

дорослих — остеомаляція (порушення мінералі-

3. Підвищує здатність ниркової тканини ут-

зації D3 кісток, що ростуть), але є форми, які не

ворювати 1,25-дигідроксихолекальциферол, який

піддаються лікуванню вітаміном D3. Вони, ма-

підсилює всмоктування кальцію в шлунково-

буть, пов’язані з порушенням перетворення віта-

кишковому тракті.

міну D3 на кальцитріол (паренхіма нирок ушко-

Гіпопаратиреоз — зниження рівня іонізова-

джена).

ного кальцію і підвищення рівня фосфатів у си-

Надлишкове надходження вітаміну D3 при-

роватці крові, що призводить до високої нейро-

зводить до демінералізації кісток (виникають пе-

м’язової збудливості, яка викликає судоми і те-

реломи), підвищення концентрації кальцію в

танічні скорочення.

крові та відкладанню його в м’яких тканинах,

Гіперпаратиреоз — надлишкова продукція

утворення каменів у нирках.

паратгормону виникає при аденомі паратиреоїд-

Можна підсумувати дію трьох головних гор-

них залоз або їх гіперплазії. У задавнених випад-

монів, що регулюють концентрацію Са2+ в

ках — резорбція скелета, різні ушкодження ни-

плазмі.

рок, зниження їхньої функції, інфікування сечо-

Паратгормон збільшує концентрацію каль-

вих шляхів. Розвиток гіперпаратиреозу зумовле-

цію в плазмі, мобілізуючи цей іон із кісток. Він

з 25-

збільшує реабсорбцію Са2+ нирками, однак це

(OH)D3 у патологічно зміненій паренхімі нирок,

може бути наслідком зростання кількості від-

наслідком чого є порушення всмоктування каль-

фільтрованого Са2+, а також посилює утворен-

цію в кишечнику. Це порушення, в свою чергу,

ня 1,25-дигідроксихолекальциферолу, який підси-

спричинює вторинне вивільнення паратгормону.

лює абсорбцію Са2+ з кишечнику, мобілізує іон

Кальцитонін (тиреокальцитонін) — поліпеп-

із кісток і збільшує реабсорбцію кальцію нирка-

тид, кальцієзнижувальний гормон щитоподібної

ми.

залози, інгібує резорбцію кістки. Підвищення

Кальцитонін пригнічує резорбцію кісток і

вмісту кальцію в дієті веде до підвищення секреції

зменшує кількість Са2+ в сечі.

ня іонів Кальцію, що збільшує активність гуані-

шує проникнення іонів Кальцію, що збільшує

латциклази), а це веде до посилення синтезу

активність гуанілатциклази, а це веде до поси-

цГМФ. Крім того, іони Кальцію активують фос-

лення синтезу цГМФ. Крім того, іони кальцію

фодіестеразу, яка розщеплює цАМФ. Більшість

активують фосфодіестеразу, яка розщеплює

білків-транспортерів для глюкози, які не є інсу-

цАМФ, інсулін активує Na+/K+-АТФазу,

лінзалежними, розташовуються у клітинній мем-

що конкурує з аденілатциклазою за АТФ,

брані.

і теж сприяє зменшенню цАМФ, а також збіль-

2. Інсулін взаємодіє з АТФазою, що приво-

шує активність фосфодіестерази, що руйнує

дить до росту натрій-калієвого градієнта, а це

цАМФ.

полегшує активний вторинний транспорт аміно-

2. Інсулін впливає на експресію генів і синтез

кислот у клітину.

білків-ферментів. Комплекс інсулін-рецептор про-

3. Інсулін активує фосфопротеїн-фосфатазу,

никає крізь плазматичну мембрану клітини шля-

що дефосфорилує специфічні фосфопротеїни:

хом ендоцитозу, після чого дисоціює на інсулін і

глікогенсинтазу і піруватдегідрогеназу.

рецептор, який переміщається в лізосому для де-

4. Інсулін впливає на швидкість транскрипції,

градації або в апарат Гольджі для рециклізації

трансляції; цим регулюється синтез білків, зокре-

на мембрану (рис. 15.10).

ма ферментів утилізації вуглеводів.

Вплив інсуліну на метаболізм

Метаболізм ліпідів

Біологічна дія інсуліну реалізується через ре-

Жирова тканина реагує на дію інсуліну таким

цептори інсуліну. У результаті утворення комп-

чином.

лексів рецептор-інсулін запускається ланцюг фос-

1. Зменшенням гідролізу триацилгліцеролів.

форилування мембранних і цитоплазматичних

Інсулін зменшує рівень циркулюючих жирних кис-

протеїнкіназ, які спричинюють фосфорилування

лот інгібуванням активності гормон-залежної ліпа-

значної кількості ферментних білків, внаслідок

зи в жировій тканині. Можливо, інсулін діє за ра-

чого відбувається модифікація метаболізму в

хунок дефосфорилування ферменту, в результаті

клітині, змінюється кількість білків-переносників

чого фермент інактивується,

у скелетних м’язах та адипоцитах (Glut-4), а це

2. Збільшенням вмісту триацилгліцеролів.

призводить до підвищення проникності плазма-

Інсулін збільшує транспорт і метаболізм глюкози в

тичних мембран і швидшого проникнення в

жирових клітинах, забезпечуючи субстрат гліце-

клітини глюкози, амінокислот і вищих жирних

рол-3-фосфат для синтезу триацилгліцеролів.

кислот. Інсулін впливає на експресію генів і син-

Інсулін також збільшує активність ліпопротеїнліпа-

тез нуклеїнових кислот і білків, бере участь у ем-

зи жирової тканини, підвищує кількість жирних

бріогенезі та диференціації клітин.

кислот для етерифікації.

Втрата азоту з сечею

Гіперглікемія, глюкозурія,

Гліцерол

Підвищений вміст у плазмі

осмотичний діурез,

вільних жирних кислот,

зменшення кількості

кетогенез, кетонемія,

електролітів

кетонурія

рецепторів у тканинах, тобто в основі цукрового

Загальні біохімічні симптоми діабету

діабету. При дефіциті інсуліну протеоліз підви-

1. Гіперглікемія і глюкозурія. Глюкоза всмок-

щується, утворені амінокислоти використовують-

тується з кишечнику, нагромаджується в крові у

ся в глюконеогенезі й служать додатковим джере-

лом глюкози. Прискорене дезамінування — причи-

великих концентраціях і тривало затримується в

на збільшення утворення аміаку, сечовини. Поси-

ній. Адреналін, глюкагон, кортизол, які підви-

лення ліполізу призводить до підвищення за раху-

щують концентрацію глюкози в крові, продовжу-

нок β -окиснення концентрації жирних кислот, із

ють діяти при цукровому діабеті й спричинюють

яких утворюється ацетил-КоА, що спричинює по-

гіперглікемію. Концентрація глюкози після

прийому їжі може досягати 500 мг/дл.

силене утворення кетонових тіл і холестеролу.

Найлегші форми цукрового діабету виявля-

ються гіперглікемією лише після прийому їжі, тоб-

Порушення метаболізму

то зниженням толерантності (від лат. tolerantia

при цукровому діабеті

— терпіння) до глюкози (виявляється методом

цукрового навантаження). Це так званий прихо-

Цукровий діабет — основне патологічне по-

ваний діабет. Коли концентрація глюкози в

рушення регуляції обміну (гомеостазу) інсуліном.

крові перевищує нирковий поріг (180 мг/дл), глю-

Багато пацієнтів страждають на інсулінзалеж-

коза починає виділятися з сечею (глюкозурія). У

ний цукровий діабет (ІЗЦД), також відомий як

нормі концентрація глюкози в сечі 10–20 мг/дл,

діабет І типу, але більше розповсюджений ін-

при діабеті вона збільшується в десятки разів. У

суліннезалежний цукровий діабет (ІНЗЦД) — діа-

нормі за добу з сечею виводиться менше 0,5 г глю-

бет ІІ типу. Діабет, який виникає під час вагіт-

кози; при цукровому діабеті може виводитися

ності — це гестаційний діабет (ГЦД), він є фак-

більше 100 г. Глюкозурія дала підставу для на-

тором ризику для розвитку в подальшому інших

зви хвороби — diabetes mellitus (від лат. diabetes

форм діабету. Діабет виявляється і при інших за-

— проходжу крізь, melle — мед). Назва виникла

хворюваннях або є наслідком впливу фармако-

в ті часи, коли лікарі при аналізі сечі пробували

логічних і хімічних речовин (табл. 15.2).

її на смак.

Таблиця 15.2

Характеристики

— інсулінопенія

— глюкозурія

Глікоземія

2. Кетонемія і кетонурія. Внаслідок дефіциту

Швидкість утворення гліколізованого гемоглобі-

інсуліну зменшується співвідношення інсулін/

ну HbA1C, що утворився неферментативно, про-

глюкагон, тобто спостерігається відносний надли-

порційна концентрації глюкози в крові, збері-

шок глюкагону. З цієї причини печінка постійно

гається протягом усього життя клітини. Таким

функціонує в режимі, який у здорових людей ха-

чином, кількість гліколізованого гемоглобіну —

рактерний для постабсорбційного стану, тобто

достовірний показник концентрації глюкози в

інтенсивно окиснює жирні кислоти й утворює ке-

крові в попередні 4–6 тиж. У нормі вміст HbA1C

тонові тіла. Значна частина потреб організму в

не перевищує 6 %, при неконтрольованому діа-

енергії забезпечується за рахунок кетонових тіл,

беті він може перевищувати 10 %. З обережністю

які є транспортною формою ацетил-КоА.

слід інтерпретувати результати цього тесту в

Концентрація кетонових тіл: у нормі — мен-

пацієнтів із скороченим терміном життя еритро-

ше 2 мг/дл; при голодуванні — до 30 мг/дл; при

цитів (гемолітична анемія).

діабеті — 100–350 мг/дл.

При кетонемії (100–350 мг/дл) виникає і кето-

нурія — з сечею виділяється до 5 г кетонових тіл

Глюкагон

на добу. У тканинах відбувається декарбоксилю-

Глюкагон синтезується α -клітинами в острів-

вання ацетоацетату кислоти: від хворого відчу-

цях Лангерганса. Попередником глюкагону є

вається запах ацетону. Кетонові тіла, які є кис-

лотами, знижують буферну ємність крові, а при

препроглюкагон, який у результаті обмеженого

високих концентраціях знижують і рН крові —

протеолізу перетворюється на проглюкагон, а

виникає ацидоз. У нормі рН крові дорівнює

той за аналогічним механізмом — на глюкагон.

(7,40±0,04). При вмісті кетонових тіл 100 мг/дл і

За хімічною природою глюкагон — це поліпеп-

більше рН крові може бути близьким до 7,0. Зни-

тид, що складається з 29 амінокислотних за-

ження рН крові стимулює дихальний ланцюг, що

лишків. На синтез глюкагону за принципом не-

призводить до появи більш глибокого дихання.

гативного зворотного зв’язку впливають кон-

Ацидоз такого ступеня різко порушує функції

центрація у крові глюкози, амінокислот і жир-

мозку, аж до втрати свідомості.

них кислот. Продукцію глюкагону контролює

соматостатин. Секреція глюкагону приско-

3. Азотемія й азотурія. При дефіциті інсуліну

порушується синтез білків, збільшується ката-

рюється при підвищенні вмісту іонів Кальцію та

болізм амінокислот, зростають концентрація се-

аргініну в крові.

човини в крові та негативний азотистий баланс.

4. Поліурія і полідипсія. Концентраційна спро-

Біологічна дія

можність нирок обмежена, тому для виведення ве-

Глюкагон є гіперглікемічним гормоном. Він

ликих кількостей глюкози, кетонових тіл і сечови-

ни при цукровому діабеті необхідне виділення

підвищує рівень глюкози в крові трьома шляха-

великих кількостей води. Відомо, що майже 99 %

ми:

води зі складу первинної сечі реабсорбується у

1. Глюкагон активує фосфороліз глікогену в

нирках. Але це процес енергозалежний, він по-

печінці, міокарді, жировій тканині, але не в ске-

требує АТФ, кількість якого при цукровому діа-

летних м’язах. Спочатку глюкагон з’єднується з

беті значно знижена. Хворі на цукровий діабет

рецепторами на мембранах клітин печінки, міо-

виділяють сечі в 2–3 рази більше, ніж у нормі

карда або жирових клітин з утворенням глюка-

(поліурія), може настати зневоднення організму,

гонрецепторного комплексу. Цей комплекс акти-

зменшення об’єму крові.

вує через Gs-білок аденілатциклазу й утворення

Розвиваються зовнішні ознаки дегідратації:

цАМФ, що стимулює низку протеїнкіназ, одна з

сухі слизові оболонки; в’яла і зморшкувата шкі-

яких фосфорилує глікогенсинтазу, перетворюю-

ра; запалі очі.

чи її на неактивну форму. Утворення активної

Ацидоз і дегідратація — найнебезпечніші сим-

глікогенфосфорилази відбувається внаслідок ак-

птоми діабету. Вони є попередниками діабетич-

тивації цАМФ-кінази фосфорилази, яка фосфо-

ної коми — різкого порушення всіх функцій

рилує ферментний білок неактивної фосфорила-

організму.

зи b, перетворюючи її на активну фосфорилазу а,

Хворого, який знаходиться в передкоматозно-

що сприяє фосфоролізу глікогену до глюкозо-1-

му або коматозному стані, можна врятувати вве-

фосфату, тоді як фосфорилування глікогенсинта-

денням у кров інсуліну і великих кількостей фізіо-

зи спричинює пригнічення синтезу глікогену.

логічного розчину.

Глюкозо-1-фосфат потім перетворюється на глю-

Основним методом лікування діабету є заміс-

козо-6-фосфат, а останній — на глюкозу.

на терапія, тобто систематичне введення гормо-

2. Другий шлях підвищення концентрації глю-

ну. Лікування триває все життя. Замісна терапія

кози в крові полягає в тому, що глюкагон, на

застосовується тільки при формах діабету І типу,

відміну від адреналіну, інгібує гліколіз. Цей ефект

їх лікують і стимуляторами секреції інсуліну —

зумовлений інгібуванням піруваткінази у кліти-

похідними сульфонілсечовини, бігуанідами.

нах печінки (внаслідок її цАМФ-залежного фос-

Контроль за перебігом цукрового діабету

форилування) і непрямим інгібуванням фосфо-

фруктокінази.

Відкриття неферментативного глікозування

3. Глюкагон стимулює синтез ферментів глю-

гемоглобіну дало можливість контролювати стан

конеогенезу за участю цАМФ, зокрема фосфо-

цукрового діабету протягом тривалого періоду.

енолпіруваткарбоксикінази. Джерелом утворен-

Метаболічний ефект глюкагону

Надниркові залози складаються з двох час-

1. Розщеплення глікогену (печінка).

тин — кірковий (зовнішній) шар і мозковий

2. Глюконеогенез (печінка).

(внутрішній). У кожному з них синтезуються свої

3. Мобілізація жирних кислот (жирова тканина).

специфічні гормони.

Глюкагон активує:

У мозковому шарі надниркових залоз синте-

1. Глікогенфосфорилазу.

зуються гормони — адреналін (епінефрин) і нор-

2. Фруктозо-1-6-бісфосфатазу.

адреналін (норепінефрин). Вони утворюються з

3.

амінокислоти фенілаланіну, що перетворюється

Глюкагон інгібує:

на тирозин шляхом гідроксилювання за участю

1.

Глікогенсинтазу.

ферменту фенілаланінгідроксилази. Існує вродже-

2.

Фосфофруктокіназу.

на вада синтезу фенілаланінгідроксилази, внас-

3.

Піруваткіназу.

лідок чого тирозин стає незамінною амінокисло-

Глюкагон забезпечує достатній вихід глюко-

зи з печінки в періоди між уживанням їжі. У міру

тою. Спочатку тирозин піддається гідроксилю-

виснаження запасів глікогену в печінці, глюка-

ванню з утворенням діоксифенілаланіну (ДОФА),

гон разом із кортизолом стимулює глюконеогенез

який, декарбоксилюючись, перетворюється на

і забезпечує підтримку нормальної ранкової (на-

діоксифеніламін (дофамін). У результаті гідрокси-

тще) концентрації глюкози в крові.

лювання бічного ланцюга дофамін перетво-

рюється на норадреналін, а останній, після при-

Під час нічного голодування глюкоза синте-

зується винятково в печінці і її велику частину

єднання метильної групи від S-аденозилметіоні-

споживає головний мозок. До 75 % продукції глю-

ну, перетворюється на адреналін.

кози вночі припадає на глікогеноліз, решту забез-

OH

OH

OH

печує глюконеогенез. Основні субстрати для глю-

OH

OH

конеогенезу — лактат, піруват, амінокислоти.

+ O2

+ O2

- CO2

+ O2

Гормональним сигналом для переходу в стан

CH2

CH2

CH2

CH2

голодування є падіння концентрації інсуліну в

крові. Коли період голодування затягується і вміст

CH NH2

CH NH2

CH NH2

CH2 NH2

COOH

COOH

COOH

інсуліну падає ще нижче, глюконеогенез у печінці

Фенілаланін

Тирозин

ДОФА

Дофамін

стає основним джерелом підтримки концентрації

глюкози в крові. Водночас із жирової тканини мо-

OH

OH

білізуються жирні кислоти, які є джерелом енергії

OH

OH

OH

для м’язових скорочень і постачають глюкозу для

+ O2

+ CH3

головного мозку. Якщо голодування триває дні

й тижні, то включаються інші гомеостатичні меха-

CH OH

CH OH

нізми, спрямовані на збереження білкової структу-

NH2

CH2 NH2

CH2 NH CH3

ри організму. Ці механізми переключають мозок

Норадреналін

Адреналін

Глюкагон

Глюконеогенез

Вільні жирні

у тканинах

кислоти в плазмі

Вихід глюкози

Вихід кетонових

Ці гормони називаються ще катехоламінами,

зах. Глюкозо-1-фосфат, що нагромаджується в

тому що є похідними катехолу.

результаті фосфоролізу глікогену, перетворюється

на глюкозу. У скелетних м’язах немає глюкозо-

OH

6-фосфатази, тому в них не утворюється вільна

OH

глюкоза. Підвищення концентрації глюкозо-6-

фосфату тут приводить до значного прискорен-

Катехол

ня гліколізу. Під впливом адреналіну в м’язах

нагромаджується енергія, необхідна для скоро-

Біологічна дія адреналіну та норадреналіну

чення м’язів, і в цей час людина може виконати

значну фізичну роботу, чого в звичайних умо-

У надниркових залозах продукується, голов-

вах зробити не зможе. Зрозумілим стає підвищен-

ня вмісту глюкози у крові під час емоційної на-

ним чином, адреналін, тоді як норадреналін син-

пруги.

тезується у гіпоталамічній ділянці. Адреналін має

Особливий інтерес викликає стан адренало-

властивості гормону, а норадреналін виконує

вої системи при виконанні фізичної роботи. Відо-

медіаторні функції. Адреналін — гормон триво-

мо, що при збільшенні концентрації адреналіну

ги. Він миттєво з’являється у крові, миттєво

в крові працездатність організму підвищується.

впливає на органи і тканини, але час його дії

Але адреналін швидко з’являється в крові,

дуже короткий (лічені секунди).

швидко впливає на метаболізм і так само швид-

Клітини-мішені: печінка, жирова тканина.

ко виводиться з організму. Динаміку дії адрена-

Ефекти гормону реалізуються через аденілат-

ліну можна представити в такий спосіб

циклазну систему.

(рис. 15.13).

Катехоламіни діють через два типи рецеп-

торів: α -адренергічні (α 1 і α 2) та β -адренергічні (β 1

і β 2). Норадреналін у фізіологічних концентраці-

А — фаза швидкої активації

ях зв’язується переважно з α -рецепторами. Вони

В — фаза стійкої активації

сполучені з аденілатциклазною системою (β 1 і β 2),

С — фаза виснаження

активують аденілатциклазу за участю Gs-білка.

Рецептори α 2 за допомогою Gi-білка інгібують

аденілатциклазу. α 1-Рецептор бере участь у про-

Глюкагон

цесах, які спричинюють зміну внутрішньоклітин-

ної концентрації кальцію чи метаболізму фосфа-

Метаболізм

тидилінозитолу. Ефекти адреналіну реалізують-

В

ся через аденілатциклазну систему; адреналін

викликає різке підвищення рівня глюкози в крові,

що зумовлено прискоренням розпаду глікогену

Адреналін

під дією ферменту фосфорилази.

А

С

Метаболічний ефект адреналіну

Рис. 15.13. Динаміка дії адреналіну при виконанні

Адреналін посилює:

фізичної роботи

1. Розщеплення глікогену (м’язи, печінка).

2. Глюконеогенез (печінка).

При цьому вміст адреналіну в крові може бути

3. Гліколіз (м’язи).

нижчим вихідного. Чим більше організм присто-

4. Мобілізацію жирних кислот (жирова тка-

сований до виконання фізичного навантаження,

нина), підвищує рівень холестеролу і фосфо-

тим довша фаза стійкої активації. Рівень глюка-

ліпідів у крові.

гону наростає в крові поступово, досягаючи

Адреналін пригнічує синтез глікогену (м’язи,

максимуму до кінця роботи. Він «переймає еста-

печінка). Ефект адреналіну підсилює глюкагон,

фету» від адреналіну. Якщо врахувати, що є

а пригнічує — інсулін.

певна оптимальна діюча концентрація гормонів,

Адреналін реалізує гормональний ефект шля-

то чим більша фаза стійкої активації адреналіну,

хом зв’язування з адренорецепторами плазма-

тим більше можливостей у нього передати опти-

тичних мембран, через Gs-білок активує адені-

мальну концентрацію глюкагону, й праце-

латциклазу, що веде до нагромадження цАМФ і

здатність при цьому не знижується. Якщо фаза

активації цАМФ-залежних протеїнкіназ. Най-

стійкої активації невелика, то виснаження за-

більш досліджений вплив адреналіну на обмін

пасів адреналіну настає до досягнення оптималь-

вуглеводів. Адреналін прискорює фосфоролітич-

ної концентрації глюкагону, працездатність

не розщеплення глікогену, сприяючи цим збіль-

зменшується: тобто адреналін уже не діє, а глю-