2. Спресовуваність порошкоподібних субстанцій

Метод прямого пресування має деякі переваги. Він дозволяє досягти високої продуктивності праці, значно скороти­ти час технологічного циклу за рахунок ліквідації деяких опера­цій і стадій, виключити використання декількох позицій облад­нання, зменшити виробничі площі, знизити енерго- і працезатрати. Пряме пресування дає можливість одержати таблетки з волого-, термолабільних і несумісних речовин. Нині за цим методом одер­жують менше 20 найменувань таблеток. Це пояснюється тим, що більшість лікарських речовин не мають властивостей, які забез­печують безпосереднє їх пресування. До цих властивостей нале­жать: ізодіаметрична форма кристалів, добра сипкість (плинність) і спресовуваність, низька адгезійна здатність до прес-інструмента таблеткової машини.

Пряме пресування — це сукупність різних технологічних за­ходів, що дозволяють поліпшити основні технологічні властивос­ті таблетованого матеріалу: сипкість і спресовуваність — і одер­жати з нього таблетки, минаючи стадію грануляції.

На сьогодні таблетування без грануляції здійснюється:

1. із додаванням допоміжних речовин, які поліпшують техно­логічні властивості матеріалу;

2. примусовою подачею таблетованого матеріалу із завантажу­вального бункера таблеткової машини в матрицю;

3. із попередньою спрямованою кристалізацією спресовуваних речовин.

Велике значення для прямого пресування мають розмір, міц­ність частинок, спресовуваність, плинність, вологість та інші вла­стивості речовин. Так, для одержання таблеток натрію хлориду прийнятною є видовжена форма частинок, а кругла форма цієї

речовини майже не піддається пресуванню. Найбільшою плинніс­тю відзначаються крупнодисперсійні порошки з рівноосною фор­мою частинок і малою пористістю — такі, як лактоза, фенілсалі-цилат, гексаметилентетрамін та інші подібні препарати, що входять у цю групу. Тому такі препарати можуть бути спресовані без по­переднього гранулювання. Щонайкраще зарекомендували себе лі­карські порошки з розміром частинок 0,5—1,0 мм, кутом при­родного укосу менше 42°, насипною масою понад 330 кг/м³, пористістю менше 37 %.

Вони складаються з достатньої кількості ізодіаметричних час­тинок приблизно з однаковим фракційним складом і, як правило, не містять великої кількості дрібних фракцій. їх об'єднує здат­ність рівномірно висипатися з лійки під дією власної маси, тобто спроможність довільного об'ємного дозування, а також досить добра спресовуваність.

Однак переважна більшість лікарських речовин не здатна до самовільного дозування через значний (понад 70 %) вміст дріб­них фракцій і нерівномірності поверхні частинок, що спричиняє сильне міжчастинкове тертя. У цих випадках додають допоміжні речовини, які поліпшують властивості плинності і належать до класу ковзних допоміжних речовин.

Таким методом одержують таблетки вітамінів, алкалоїдів, глю­козидів, кислоту ацетилсаліцилову, бромкамфори, фенолфталеїн, сульфадимезин, фенобарбітал, ефедрину гідрохлорид, кислоту ас­корбінову, натрію гідрокарбонат, кальцію лактат, стрептоцид, фенацетин та інші.

Попередня спрямована кристалізація — один із найбільш склад­них способів одержання лікарських речовин, придатних для без­посереднього пресування. Цей спосіб здійснюється двома мето­дами:

1. перекристалізацією готового продукту в необхідному режимі;

2. добором певних умов кристалізації синтезованого продукту.

Для підвищення спресовуваності лікарських речовин при пря­мому пресуванні до складу порошкової суміші вводять сухі клей­кі речовини — найчастіше мікрокристалічну целюлозу (МКЦ) або поліетиленоксид (ПЕО). Завдяки своїй здатності вбирати воду і гідратувати окремі шари таблеток, МКЦ сприятливо впливає на процес вивільнення лікарських речовин. 3 МКЦ можна виготови­ти міцні таблетки, які, однак, не завжди добре розпадаються.

Для поліпшення розпадання таблеток із МКЦ рекомендують додавати ультраамілопектин.

При прямому пресуванні показане застосування модифікова­них крохмалів. Останні вступають у хімічну взаємодію з лікар­ськими речовинами, значно впливаючи на їх вивільнення і біоло­гічну активність.

Часто використовують молочний цукор, як засіб, що поліп­шує сипкість порошків, а також гранульований кальцію сульфат, який має добру плинність і забезпечує одержання таблеток із до­статньою механічною міцністю. Застосовують також циклодекст-рин, який сприяє підвищенню механічної міцності таблеток і їх розпадання.

При прямому таблетуванні рекомендована мальтоза як речо­вина, яка забезпечує рівномірну швидкість засипання і має не­значну гігроскопічність. Так само застосовують суміш лактози і зшитого полівінілпіролідону.

Технологія виготовлення таблеток полягає в тому, що лікар­ські препарати ретельно змішують із необхідною кількістю допо­міжних речовин і пресують на таблеткових машинах. Вади цього способу — можливість розшаровування таблетованої маси, зміна дозування під час пресування з незначною кількістю діючих ре­човин і використання високого тиску. Деякі з цих вад зводяться до мінімуму при таблетуванні примусовою подачею речовин, що пресуються, в матрицю. Здійснюють деякі конструктивні заміни деталей машини, тобто вібрацію башмака, поворот матриці на певний кут в процесі пресування, встановлення в завантажуваль­ний бункер зіркоподібних мішалок різних конструкцій, засмок­тування матеріалу в матричний отвір за допомогою вакууму, що створюється сам по собі, або спеціальним сполученням з вакуум-лінією.

3. Сила виштовхування таблетки з матриці. Для виштовхуван­ня запресованої таблетки з матриці потрібно прикласти силу, щоб перебороти тертя і зчеплення між бічною поверхнею таблетки і стінкою матриці. Враховуючи величину сили виштовхування, прогнозують добавки антифракційних (ковзних або мастильних) речовин. При визначенні сили виштовхування наважку порошку масою 0,3 або 0,5 г пресують у матриці з діаметром відповідно 9 або 11 мм на гідравлічному пресі при тискові 120 МПа. Вишто­вхування запресованої таблетки роблять нижнім пуансоном. При цьому на манометрі преса реєструється виштовхувальне зусилля.

4. Основними типами таблетко­вих машин є ексцентрикові, або ударні. Ексцентрикові машини бува­ють полозкові (рис. 14.6) і про­міжні (башмачні).

Полозкові машини. У цьому типі машин завантажувальний бункер рухається при роботі на спе­ціальних полозках. Матеріал, що надходить із завантажувального бункера, потрапляє в канал мат­риці, прикріпленої до матричного столу.

Після цього бункер з матеріалом віддаляється, верхній пуансон опускається вниз, спресовує матеріал і піднімається. По­тім піднімається нижній пуансон і виштовхує таблетку. Поштовхом нижньої основи бункера остання скидається в приймач.

Полозкові машини мають декілька суттєвих вад. Основною із них є те, що пресування здійснюється тільки з одного боку — зверху і короткочасно, на зразок удару. Тиск пресування в таб­летці розподіляється нерівномірно (верхня половина ущільнена більше), а деякі порошки погано пресуються через короткочас­ність циклу стиску.

Проміжні машини. Таблеткові машини проміжного типу (ба-шмачні) за конструкцією і принципом роботи схожі на полозкові, але відрізняються від останніх нерухомістю завантажувального бункера і матриці. Матеріал для таблетування подається в мат­рицю за допомогою рухомого башмака, приєднаного до бункера за допомогою шарніра. Така будова живильного вузла зменшує можливість руйнації і розшарування грануляту.

Ротаційні таблеткові машини (PTM) Технологічний цикл таблетування складається з таких послідовних операцій: заповнення матриць таблетованим мате­ріалом (об'ємний метод дозування), власне пресування, виштов­хування і скидання таблеток. Ці операції виконуються послідов­но і автоматично. Пуансони верхні і нижні ковзають по напрямних (копірах) і проходять між пресувальними роликами, які одночасно на них тиснуть. При цьому тиск наростає та зменшується поступово, що забезпечує рівномірне і м'яке пресування таблетки зверху і зни­зу.

5. Центрифужне мікрокапсулювання. Під впливом відцентрової сили частки капсулюємих лікарських речовин (твердих чи рідких) проходять через плівку розчину плівкоутворювача, покриваються нею, утворити мікрокапсули. У якості плівкоутворювачів застосовуються речовини, розчини яких володіють достатнім поверхневим натягом (желатин, натрію альгинат, полівініловий спирт і деякі ін.) і оптимальною вязкістю. Від цих параметрів буде залежати розмір і форма мікрокапсул.

6. Метод напилювання у псевдозрідженій масі у виробництві мікрокапсул. Апарат,використовуваний для цієї мети, являє собою конічну камеру, у якої перед початком роботи завантажують ядра майбутніх мікрокапсул.Після завантаження включають компресор, що нагнітає до камери знизу під визначеним тиском повітря, інертний газ чи їхні суміші. Ядра переводяться в псевдорозріджений стан,тобто починають «плавати» усередній частині камери, після чого вструмінь газу вводять розчин покриваючого матеріалу. Потрапляючи у виді дрібних бризів наповерхню ядер,він швидко висихає, поступово утворюючи на частках лікарської речовини міцну оболонку. Підбираючи відповідну концентрацію покриваючого розчину, температуру,швидкість його надходження до камери й годину нанесення, одержують мікрокапсули і з оболонкою заданої товщини.

7. Мікрокапсулювання методомподілу фаз. Цей метод заснований на застосуванні як водяних, так й неводних розчинів полімеру, що утворюють стінки мікрокапсул.

Схема мікрокапсулювання по цьому способі така ж, як й у випадку застосування коацервації: готують водяний розчин полімеру, у нього вводять капсулюєму речовину у виді дисперсії. Потім шляхом зміни складу чи температури системи полімер у розчині переводять у метастабільний стан. Урезультаті в системі утвориться нова дисперсна фаза у видів високо концентрованогорозчину.

8. Електростатичний метод.Його характерною рисою є той факт, що в останній момент утворення оболонок мікрокапсул як розчин полімеру, так і лікарська речовина знаходяться в стані аерозолю. При цьому матеріал оболонки повинний залишатися в рідкому стані протягом усього процесу мікрокапсулювання. У момент утворення оболонки обоє аерозоля мають протилежні за знаком заряди, що забезпечує їхнє ефективне взаємне притягання.

Установка для одержання мікрокапсул за значеним методом має три камери:дві розпилювальні,службові для утворення аерозолей полімерного розчину (ядра), й одну змішувальну, де врезультаті взаємодії протилежних часток утворяться оболонки мікрокапсул. Після завершення про цесу мікрокапсули прохолоджують й збирають у спеціальномуколекторі.

9. На підставі новіт­ніх наукових відкриттів створюються принципово нові, більш досконалі технологічні процеси, що різко підвищують продуктив­ність праці та поліпшують якіеть готової продукції. Для прогнозування й оптимізації технологічних процесів ус­пішно застосовується математичне планування експерименту, що надійно увійшло в технологічну науку та практику. Цей метод дозволяє одержувати математичні моделі, що пов'язують пара­метр оптимізації з чинниками впливу на нього і дає можливість заздалегідь виявляти оптимальні технологічні режими.

Розвиток фармацевтичної технології визначається вимогами сучасної фармакотерапії, що передбачає створення таких лікар­ських препаратів, які були б максимально ефективними з ліку­вальної точки зору при мінімальному вмісті лікарської субстанції і відсутності побічної дії. В основу вирішення цього завдання по­кладено принципи біофармації. Подальші зусилля мають бути спрямовані на реалізацію отриманих результатів у процесі виробництва й застосування лі­карських препаратів з метою ліквідації певних вад — короткого терміну дії; нерівномірного надходження лікарських речовин у па­тологічний осередок; відсутності вибіркової дії; недостатньої ста­більності тощо.

10. Промислове виробництво ліків регламентується від­повідною нормативно-технічною документацією (НТД), затвер­дженою за встановленим порядком.

НТД має забезпечувати підвищення якості та ефективності лікарських препаратів, постійно удосконалюватися на основі до­сягнень науки і техніки.

Нормативна документація — це документи, що встановлю­ють правила, загальні принципи або характеристики, що стосу­ються різних видів діяльності або її результатів.

НТД на лікарські препарати, лікарську рослинну сировину і вироби медичної техніки поділяють на такі категорії:

1. Технологічні і технічні регламенти.

2. Державна фармакопея (ДФ).

3. Аналітична нормативна документація.

4. Державні стандарти (ГОСТ, ДСТ У).

5. Галузеві стандарти (ОСТ), Галузевий стандарт України (ГСТ У).

6. Технічні умови (ТУ У).

7. Керівний нормативний документ (КД) — інструкції, мето­дичні вказівки тощо.

8. Виробничі технологічні інструкції.

11. Стандарт — нормативний документ, в якому встановлено для загального і багаторазового використання правила, вимоги, загальні принципи або характеристики, що стосуються різних видів діяльності або їх результатів для досягнення оптимального ступе­ня упорядкованості в зазначеній галузі. Залежно від специфіки об'єкта стандартизації, призначення, складу та змісту вимог, які встановлені до нього, для різних категорій нормативних документів зі стандартизації розробляють стандарти таких видів:

- основоположні;

- на продукцію, послуги;

- на процеси;

- на методи контролю (випробувань, вимірювань, аналізу)

12. Технологічний регламент незалежно від типу має містити роз­діли, а саме:

1. Характеристика готової продукції.

2. Схеми виробництва і технологічного процесу:

• блок-схема виробництва;

• характеристика сировини, матеріалів і напівфабрикатів;

• опис стадій технологічного процесу;

• матеріальний баланс.

3. Контроль виробництва.

4. Додатки:

• перелік технологічних інструкцій виготовлення;

• перелік форм протоколів