1.7.3. Фармакологические аспекты применения биоэнтеросептиков
Способность некоторых микроорганизмов элиминироваться после оказания пробиотического действия привела к разработке препаратов нового поколения – так называемых биоэнтеросептиков (самоэлиминирующихся антогонистов) [226, 258]. На сегодняшний день в мире насчитывается около 60 препаратов, созданных на основе аллохтонных микроорганизмов, в т.ч. разработанных российскими учеными на основе представителей рода Bacillus и других спорообразующих бактерий для нужд медицины и ветеринарии (таб. 1.12.).
Механизм действия пробиотиков в достаточно полной форме был обоснован многими авторами (Тимошко, 1990; Слабоспицкая и др., 1990; Экпиньонг, 1990; Соколов и др., 1997; Шендеров и др., 1997; Шевченко, 2001; Беркольд, Иванова, 2006; Ноздрин и др., 2006).
Пробиотики при введении в организм ведут себя как своеобразный «биореактор», осуществляющий синтез биологически активных веществ с последующей их «доставкой» к сайтам-мишеням макроорганизма.
При приеме препарата начинают выделяться биологически активные вещества и функционировать системы микробных клеток, оказывающие как прямое действие на патогенные и условно патогенные микроорганизмы, так и опосредованное – путем активации специфических и неспецифических систем защиты макроорганизма. В этот же период бактериальные клетки пробиотика, которые могут рассматриваться как биокатализаторы многих жизненно важных процессов в пищеварительном тракте, активно продуцируют ферменты, аминокислоты, антибиотические вещества и другие физиологически активные субстраты, дополняющие комплексное лечебно-профи-лактическое действие.
Последние данные по изучению механизма действия пробиотиков из бацилл свидетельствуют о том, что помимо локального действия во внутренних открытых полостях макроорганизма, где потенциальными мишенями являются клетки, выстилающие слизистые, бациллы могут в течение 5–10 мин персистировать в крови, проникая в органы и ткани, осуществляя к ним доставку БАВ, в частности пептидных антибиотиков [412, 441].
Штаммы в составе пробиотических препаратов отбираются по выраженности антагонистических свойств к патогенной микрофлоре. Они продуцируют большое количество антибиотических и других веществ, подавляющих многие патогенные микроорганизмы. Количество антибиотиков, продуцируемых аэробными спорообразующими бактериями рода Bacillus, приближается к 200, а видом B.subtilis – около 70 (выделено и описано к настоящему времени) [412]. Ни один пробиотик из представителей автохтонной флоры не обладает таким мощным антагонистическим действием на патогенную и условно патогенную микрофлору.
Биоэнтеросептики рекомендуют вместо антибиотиков для вытеснения патогенной микрофлоры, особенно при острых кишечных инфекциях. В отличие от готовых антибиотиков, к споровым пробиотикам не возникает привыкания и не вырабатывается устойчивости у болезнетворных микроорганизмов, поскольку бациллы продуцируют не отдельные антибиотики, а «семейства» пептидных антибиотиков сходных по базовой структуре, но отличающихся по концевым группировкам. Антибиотическое действие их оказывается разнообразным, а формирование устойчивых вариантов микроорганизмов замедленным [469]
Таблица 1.12 – Биопрепараты на основе аллохтонных микроорганизмов [29, 94, 221, 352]
№ |
Название препарата |
Производитель |
Действующее начало |
Форма выпуска |
Область применения |
Зарубежные |
|||||
1 |
Анимавит (Animavit) |
KRKA, Словения |
Bacillus subtilis CBS 117162 (4 x 109 КОЕ/г) |
Порошок |
Ветеринария |
2 |
Бактисубтил (Bactisubtil) |
Hoechst Marion Merrell S.A. Bourgoin-Jallieu, Франция |
B. cereus IP 5832 (АТСС 14893) (1 x 109 КОЕ/г) |
Капсула |
Медицина |
3 |
Флонивин БС |
ICN Galenika, Югославия (ныне Galenika A.D., Черногория) |
B. cereus IP 5832 (1 x 109 КОЕ/г) |
Капсула |
Медицина |
4 |
Bio-vita, Miyarisan Vita, Miyarisan-FG |
Nupharm Co., Ltd, Южная Корея |
B. cereus шт. IP 5832, B. subtilis и Lb. Sporogenes (Bacillus coagulans) |
|
Медицина |
5 |
БиоПлюс 2Б (С, Б) |
Biochem Gmbh, Германия ООО «БиоПрогресс», Россия (Воронеж) |
B. subtilis DSM 5750 (СН201) (1,6 x 109 КОЕ/г), B. licheniformis DSM 5749 (СН200) (1,6 x 109 КОЕ/г) |
Порошок |
Ветеринария |
6 |
Biosaf SC 47 |
IRMM, Geel Бельгия |
Saccharomyces cerevisiae NCYC Sc 47 (5 x 109 КОЕ/г) |
Порошок |
Ветеринария |
7 |
Биоспорин, бактерин-СЛ, гинеспорин, эндоспорин, БПС-44 |
Украина |
B. subtilis ВКПМ 2335 бактерин-СЛ, (NB 2335), (3 x 109 КОЕ/г) B. licheniformis, ВКПМ 2336 (NB 2336) (1 x 109 КОЕ/г) |
Таблетки Флаконы |
Медицина Ветеринария |
8 |
Biosubtyl «Nha Trang» |
Nha Trang, Вьетнам |
Biophar Co. Ltd., «B. subtilis» (B. pumulis) (1 x 106 КОЕ/г) |
Пилюли |
Медицина Ветеринария |
9 |
Biosubtyl «DL» |
NationalInstitute of Vaccines and Biological Substances, Da Lat, Вьетнам |
«B. subtilis» (B. Cereus) (1 x 108 КОЕ/г) |
Порошок |
Медицина Ветеринария |
10 |
Biosprint® |
ProSol SPA Италия |
Saccharomyces cerevisiae BCCM / MUCL 39885 (1 x 109 КОЕ/г) |
Кормовая добавка |
Ветеринария |
11 |
Bio-three
|
Cheil Jedang Corp, Южная Корея |
B.mesentericus Toa (1 x 105 КОЕ/г), Clostridium butyricum Toa (1 x 106 КОЕ/г), Strep. faecalis T-110 (1 x 107 КОЕ/г) |
Таблетки гранулы |
Медицина |
12 |
Domuvar |
Consorzio Farmaceutico e Biotecnologico Bioprogress a.r.i., Anagni-FR, Италия |
«B. subtilis» (B. Clausii) (1 x 109 КОЕ/г) |
Флаконы |
Медицина |
13 |
Enterogermina |
Sanofi Winthrop, Milan, Италия |
«B. subtilis» (B. Clausii) (2 x 109 КОЕ/г) |
Флакон |
Медицина |
14 |
Enterol 250 |
Laboratories BIOCODEX, Франция |
Saccharomyces boulardii A07FA02 250 мг |
Капсулы |
Медицина |
15 |
Esporafeed Plus |
Norel, S.A. Madrid Испания |
Bacillus cereus CECT 953 (1 x 109 КОЕ/г) |
Кормовая добавка |
Ветеринария |
16 |
Flora-Balance |
Flora-Balance, Montana, США |
Brevibacillus laterosporus |
Капсулы |
Медицина |
17 |
Lactipan plus |
Istituto Biochimico Italiano. S.p.A, Milan, Италия |
«L. sporogenes» (Bacillus coagulans) (2 x 109 КОЕ/г) |
Капсулы |
Медицина |
18 |
Lacbon, Lacris |
Uni-Sankyo, Япония |
«L. sporogenes» (Bacillus coagulans) (2 x 109 КОЕ/г) |
Капсулы |
Медицина |
19 |
Lactospore |
Sabinsa Corp., Piscataway, NJ, США |
«L. sporogenes» (Bacillus coagulans) (6-15 x 109 КОЕ/г) |
Капсулы |
Медицина |
20 |
Levucell SC20® |
CRL-FA, Geel Бельгия |
Saccharomyces cerevisiae CNCM I-1077 (CNCM I-1079) |
Кормовая добавка |
Ветеринария |
21 |
Medilac |
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd., Корея и Китай |
B.subtilis R0179, (1,5 x 107 КОЕ/г) Streptococcus faecium (1,3 x 108 КОЕ/г) |
Гранулы |
Медицина |
22 |
Miyarisan |
Miyarisan-рharmaceutical Co, Ltd, Япония |
Clostridium butyricum miyari II588 (≥3x105 КОЕ/г) |
Таблетки |
Медицина |
23 |
Miyairi S (P) |
Handong Co, Южная Корея |
Clostridium butyricum miyari II588 (≥4.5x105 КОЕ/г) |
Таблетки |
Медицина |
24 |
Nature's First Food |
Nature's First Law, San Diego, CA, США |
Смесь из 42 шт. в том числе Br. laterosporus, B. polymyxa, B. subtilis, B. pumilus |
Капсулы |
Медицина |
25 |
Paciflor C10 |
N.D., Prodera, Vannes Франция |
B. cereus CIP 5832 (ATCC 14893) (1x109КОЕ/г) |
Кормовая добавка |
Ветеринария |
26 |
Protexin Bio-Kult |
Probiotics International Ltd, Великобритания |
Смесь из 14 шт. в том числе Bacillus subtilis PXN 21 (1x109КОЕ/г) |
Капсулы |
Медицина |
27 |
Subtyl |
Pharmaceutical Factory 24 Ho Chi Minh City, Вьетнам |
«B. subtilis»(B. vietnami) (1 x 106 КОЕ/г) |
Капсулы |
Медицина |
28 |
Threelac Probiotic |
Global Health Trax. Япония |
B. сoagulans (1,5 x 109 КОЕ/г) B. subtilis (1,5 x 109 КОЕ/г) Enterococcus faecalis (1,5 x 109 КОЕ/г) |
Порошок |
Медицина |
29 |
Цереобиоген |
Xing Jian, Китай |
B. cereus DM-423 |
|
Медицина |
Разработанные в России |
|||||
1 |
Бактиспорин Bactisporinum |
ГУДП «Биофаг» и ГУП «Иммунопрепарат» (г. Уфа) |
Ваcillus subtilis, шт. 3Н (1 - 5 x 109 КОЕ/г) |
порошок ампулы |
Медицина |
2 |
Биоспорин* |
ЦВТП БЗ МО РФ (г. Екатеринбург) ОАО «Днепрофарм» (г. Киев) |
Ваcillus subtilis, шт. ВКПМ-В2335 B. licheniformis, шт. ВКПМ В2336 (1 x 109 КОЕ/г) |
Ампулы |
Медицина |
3 |
БАВ Ветом 1.1 Ветом 1.1 |
ОООНПФ «Исследовательский центр» (Новосибирская обл. р.п. Кольцово)
ОООНПФ «Исследовательский центр» (Новосибирская обл. р.п. Кольцово)
|
Ваcillus subtilis, шт. ВКПМ В-10641 (1 x 106 КОЕ/г) |
Капсулы Порошок |
медицина ветеринария |
4 |
БАВ Ветом 1.23 |
Bacillus subtilis ВКПМ В-10641(DSM 24613) |
Флаконы |
Медицина |
|
5 |
БАВ Ветом 2.25 |
B. amyloliquefaciens шт. ВКПМ В-10642 (DSM 24614) B. amyloliquefaciens шт. ВКПМ В-10643, |
Флаконы |
Медицина |
|
6 |
БАВ Ветом 2.26 |
B. subtilis ВКПМ В-10641 (DSM 24613) B. amyloliquefaciens ВКПМ В-10643 (DSM 24615) |
Флаконы |
Медицина |
|
7 |
БАВ Ветом 3.22 |
Экстракт кукурузный, ферм. B. amyloliquefaciens штамм ВКПМ В-10642 (DSM 24614) |
Флаконы |
Медицина |
|
8 |
БАВ Ветом 4.24 |
Экстракт кукурузный, ферм. Bacillus amyloliquefaciens штамм ВКПМ В-10643 (DSM 24615) |
Флаконы |
Медицина |
|
9 |
БАВ Ветом 2 Ветом 2 |
B. amyloliquefaciens ВКПМ В-10642 B. amyloliquefaciens ВКПМ В-10643 (1 x 106 КОЕ/г) |
Капсулы Порошок |
медицина ветеринария |
|
10 |
БАВ Ветом 3 Ветом 3 |
B. amyloliquefaciens ВКПМ В-10642 (1 x 106 КОЕ/г) |
Порошок |
медицина ветеринария |
|
11 |
БАВ Ветом 4 Ветом 4 |
B. amyloliquefaciens ВКПМ В-10643 (1 x 106 КОЕ/г) |
Порошок |
медицина ветеринария |
|
12 |
БАВ порошок Комарова |
Bacillus subtilis штамм ВКПМ В-10641 (DSM 24613) Сине-зелёная водоросль спирулина |
Порошок |
Медицина |
|
13 |
БАВ капли назальные Ноздрин |
B. amyloliquefaciens ВКПМ В-10642, продукты их метаболизма |
Капли |
Медицина |
|
14 |
Биосептин (гель) |
B. amyloliquefaciens ВКПМ В-10642 (ВКПМ В-10643). |
Гель |
медицина ветеринария |
|
15 |
Коредон-Форте (ВетКор**) |
НПЦ "VITA EST" (г. Новосибирск) |
В. subtilis, шт. ВКПМ-7092 (ВКПМ В-7289). (1 x 106 КОЕ/г) В. licheniformis (1 x 105 КОЕ/г) |
Таблетки |
медицина ветеринария |
16 |
Витаспорин |
ГУДП «Биофаг» и ГУП «Иммунопрепарат» (г. Уфа) |
Bacillus subtilis 11В ВКМ В-2218Д (8 x 109 КОЕ/г) |
Порошок |
Медицина |
17 |
Интестевит С |
ООО ЦМВЭИ (г. Москва) |
B. subtilis, ВКПМ В-7048, Bif. globosum Ent. faecium |
Порошок |
Ветеринария |
18 |
Биокорм Пионер |
B. subtilis, ВКПМ В-7092 |
Порошок |
Ветеринария |
|
19 |
Бациллоспорин |
ООО «Бакорен» (г. Оренбург) |
Смесь . Bacillus sphaericus ВКПМ В-4401 |
Порошок |
Ветеринария |
20 |
Ветбактерин |
|
B. pulviformis ВКПМ В-4348 |
Порошок |
Ветеринария |
21 |
Споробактерин |
ООО «Бакорен» (г. Оренбург) |
Bacillus sp. ВКПМ В-4401 (534) (1 x 109 КОЕ/г) |
Медицина |
|
22 |
Споровит |
ГУДП «Биофаг» ГУП «Иммунопрепарат» (г. Уфа) |
Bacillus subtilis штамма 12В (1 x 108 КОЕ/г) |
Флаконы |
Ветеринария |
23 |
Субалин |
ООО «Биофарма» |
В. subtilis, шт. ВКПМ-В 5020(2335/105) (1 x 109 КОЕ/г) |
Флаконы |
Медицина |
24 |
Субтилис-С Субтилис-Ж |
ООО «НИИ Пробиотиков» (г. Москва) |
B. subtilis шт. 534 (1 x 109 КОЕ/г) Субтилис-Ж. (5 x 109 КОЕ/мл). |
Порошок |
Ветеринария |
25 |
Сахабактисубтил |
ГНУ ЯНИИСХ, Сибирское отделение Россельхозакадемии (г. Якутск) |
B. subtilis ТНП-3 (1 x 107 КОЕ/мл) |
Раствор |
Ветеринария |
26 |
Целлобактерин |
ООО «Биотроф» НИИСХ (г. Санкт-Петербург) |
Clostridium thermocellulolyticus, Ruminococcus albus, Clostridium lochheadii |
Порошок |
Ветеринария |
27 |
Эндобактерин |
|
Bacillus pulvifaciens шт. 535 |
Порошок |
Ветеринария |
Преимущества биоэнтеросептиков в сравнении с антибиотиками заключается в: безопасности применения; отсутствии возникновения антибиотикорезистентности у патогенных бактерий; отсутствии побочных реакций; отсутствии ослабления иммунитета и развития дисбактериоза, сопутствующих назначению антибиотиков.
Анализ литературных данных [301, 425, 605, 678 и др.] свидетельствует о многогранном воздействии самоэлиминирующих пробиотиков на микроэкологию пищеварительного тракта и организм в целом (рис. 1.26.).
Наиболее важными аспектами взаимодействия пробиотических штаммов с микрофлорой кишечника являются образование антибактериальных веществ, конкуренция за питательные вещества и места адгезии, изменение микробного метаболизма (увеличение или уменьшение ферментативной активности), противораковое и антихолестеринемическое действие. Размножаясь, бактерии выделяют в процессе жизнедеятельности ферменты-протеазы, лизирующие вещества, не свойственные организму человека и животного. При этом нейтрализуются и уничтожаются бактериальные токсины, дефектные клетки.
Повышаются фагоцитарная активность лейкоцитов крови, иммунный статус и устойчивость организма к различным вирусным и бактериальным заболеваниям. Происходит стабилизация аллергической устойчивости организма, усиливаются регенеративные процессы в тканях, нормализуется обмен веществ. Бактерии, входящие в состав пробиотиков, в процессе своей жизнедеятельности вырабатывают интерферон, который активизирует гуморальные факторы иммунного ответа.
Аллохтонные
пробиотики в микробиоценозе
пищеварительного канала
Частичная фиксация
бацилл на слизистых желудка и кишечника
Антагонистическое
действие
Участие в пищеварении
(продукция протеаз, амилаз, липаз,
целлюлаз)
Ингибирование
патогенных микроорганизмов (продукция
лизоцима, антибиотиков, бактериоцинов,
дипиликоновой кислоты и др. метаболитов)
Синтез аминокислот,
витаминов, лектинов
Перманентная
транслокация в кровь, лимфу и внутренние
органы
Выведение из организма
Адаптивное
действие
Иммуномодулирующее
действие
Антитоксическое,
антиаллергическое и противовоспалительное
действие
Активация макрофагов,
повышение фагоцитарной активности
лейкоцитов
Расщепление аллергенов,
очищение воспалительных очагов,
выведение токсинов, тяжелых металлов
и радионуклидов
Стимуляция NK-клеток
и
Т-лимфоцитов,
противо-опухолевая и анти-метастатическая
активность
Индукция эндогенного
α и γ - интерферона
Деструкция патогенных
бактерий
Восстановление
нормобиоценоза
Синтез специфических
иммуноглобулинов
Р и с. 1.26. Механизм лечебно-профилактического действия аллохтонных пробиотиков
Пробиотики оказывают влияние на биохимические показатели крови. Происходит выведение солей тяжелых металлов: свинца, ртути, кобальта, цинка, кадмия и др. и радионуклеидов, снижение в сыворотке крови общего холестерина и липоптотеинов низкой плотности [533, 598].
По результатам морфологических и биохимических исследований крови наблюдается увеличение содержания общего белка и его фракций, витаминов, гемоглобина, альбуминов, α, β, γ-глобулинов на 5–12% в пределах физиологических норм, что свидетельствует о положительном воздействии на гемостаз [192, 303, 440 и др.].
Одним из преимуществ штаммов Bacillus является их технологичность: способность к росту на простых по составу, недорогих средах, высокий выход готового продукта, стабильность при хранении, что позволяет создавать высокоэффективные технологии и привлекает исследователей.
Наличие разработанных технологий и сред для культивирования бацилл, а также доступные знания физиологии и генетики этих микроорганизмов значительно облегчают разработку и выбор оптимальных условий получения новых биопрепаратов и функциональных продуктов питания на их основе [200].
Таким образом, у препаратов из аллохтонных микроорганизмов наблюдается многообразие механизмов лечебно-профилактического действия. Так, при различных острых и хронических заболеваниях желудочно-ки-шечного тракта, регистрируемых у человека и животных, терапевтическое действие в одних случаях может достигаться преимущественно за счет антагонистических свойств, в других – за счет продукции ими ферментов, в третьих – за счет стимуляции иммуннокомпетентных клеток, активации выработки интерферонов.
Но, как правило, в процессе участвуют одновременно несколько механизмов.