Глава 28. Психотропные лекарственные средства

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ

Лекарственные средства, избирательно влияющие на эмоции, познавательную (когнитивную) функцию и поведение человека, называют психотропными или психоактивными. По данным ВОЗ, приблизительно одна треть взрослого населения развитых стран принимает психотропные препараты, и на них в мире выписывают около 20% всех рецептов. В последнее время в связи с появлением нового поколения препаратов, обладающих качественно более высокой переносимостью, психотропные средства уверенно перешагнули порог психиатрических клиник и амбулаторий, их стали активно применять врачи общемедицинской практики, прежде всего в первичной медицинской сети. Поэтому любой врач, назначающий психотропные препараты, должен быть в курсе новейших научно-исследовательских данных в этой области. Основные направления здесь - разработка новых препаратов и показаний к применению уже существующих, анализ фармакокинетики и фармакодинамики психофармакологических средств, а также диагностика и лечение нежелательных эффектов, связанных с их применением.

Механизм действия психотропных средств

Многое из того, что мы знаем о биохимии психических нарушений, - это результат исследований, которые были начаты ещё в 50-х годах ХХ в. В 1957 г. было показано, что резерпин вызывает истощение моноаминов в нервной системе, нарушая хранение этих нейропередатчиков в нервных клетках. Примерно в это же время было обнаружено, что препараты, подобные изониазиду ( применяемые для лечения туберкулёза), ингибируют действие моноаминоксидазы - фермента, разрушающего моноаминовые нейропередатчики в нервных синапсах. При исследовании трициклических агентов (препаратов, содержащих три углеродных кольца в своей структуре) было выявлено, что они дают антидепрессивный эффект и ингибируют обратный захват моноаминов

(норадреналина и серотонина) нервными клетками. Таким образом, в середине 60-х годов исследователи предположили, что психические нарушения связаны с дефицитом моноаминов в головном мозге, а эффект действия моноаминов, возможно, зависит от степени их связывания с постсинаптическими рецепторами.

На рис. 28-1 показано, что передача нервного импульса осуществляется при помощи нейропередатчиков-моноаминов, которые выходят в синаптическую щель из везикул пресинаптического нервного окончания. Одна часть нейротрансмиттеров связывается с опре- делёнными рецепторами постсинаптической мембраны, другая часть разрушается моноаминокидазой (МАО), а оставшиеся в синаптической щели моноамины подвергаются обратному захвату через ферментативный насос пресинаптической мембраны, и передача нервного импульса прекращается. Затем всё повторяется сначала. При психических нарушениях количество моноаминов в синаптической щели недостаточно для передачи нормального нервного импульса. Кроме того, поскольку каждый из моноаминов отвечает за определённые психические функции, то дефицит нейромедиаторов способствует развитию определённых клинических проявлений различной психической патологии (табл. 28-1).

Появление моноаминовой теории привело к разработке многих новых психотропных средств, поэтому условно все группы психотропных средств можно разделить по доминирующему в патогенезе психического расстройства нейромедиатору (табл. 28-2).

Таблица 28-1. Роль основных нейромедиаторов

Таблица 28-2. Деление групп психотропных средств по доминирующему нейромедиатору в патогенезе психических расстройств

Механизмы действия психотропных средств, как и патогенез заболеваний, для лечения которых их применяют, до сих пор не изучены полностью. У большинства исследователей не вызывает сомнений роль моноаминов в процессах синаптической передачи нервного возбуждения. Однако унитарная моноаминовая концепция психических расстройств на примере депрессии не способна в полной мере объяснить действие, например, антидепрессантов. Наиболее важная из этих причин состоит в отсутствии убедительных доказательств того, что депрессию характеризует состояние недостаточности норадренергических и серотонинергических нейромедиаторов. Напротив, у многих депрессивных больных повышен метаболизм норадреналина. Более того, блокада обратного захвата нейромедиаторов и подавление МАО под действием антидепрессантов развиваются быстро (в течение нескольких часов) после приёма препаратов, но антидепрессивный эффект проявляется значительно позже, очень редко раньше 3 нед. В настоящее время ведут исследования, изучающие «медленные» изменения в нейронах в процессе развития эффекта препаратов. Традиционные гипотезы сменяют современные интегративные концепции депрессии, постулирующие многомерное (нейромедиаторная, гипоталамо-гипофизарно-адреналовая, тиреоидная, геномрегуляторная-внутриклеточ- ная «оси») воздействие антидепрессантов. R.S. Duman (2004) кратко, но ёмко определяет современное состояние проблемы крылатым выражением: «от моноаминов к нейропластичности».

Предполагают, что в основе снижения регуляции лежит клеточный механизм, определяющий поддержание гомеостаза моноаминовых функций рецептора (межклеточные мостики регулируют значительную часть клеточных белков генов-мишеней, а эта система, в свою очередь, может служить «мишенью» воздействия антидепрессантов). В течение всего периода лечения моноаминовые рецепторы со сниженной регуляцией поддерживаются в активном состоянии. Согласно гипотезе нейропластичности, депрессия может быть результатом изменений нейрональной адаптации различных областей мозга, контро-

лирующих настроение. Эта гипотеза, получившая экспериментальное подтверждение при изучении эмоций у животных, экстраполирована на механизмы развития депрессии у человека. При изучении методами прижизненной визуализации мозга у взрослых депрессивных пациентов были выявлены структурные изменения (снижение нейрогенеза в гиппокампе, атрофия пирамидальных нейронов гиппокампа, редукция плотности глии и размеров нейронов в префронтальной коре), а также изменения синаптической трансмиссии. Представление о том, что антидепрессанты способны предотвращать атрофию нейронов гиппокампа и их гибель при депрессии, опирается на данные о воздействии тианептина на нервные клетки этой области головного мозга. Таким образом, концепция нейрональной адаптации (пластичности) подчеркивает потенциал головного мозга, реализуемый в экстремальных условиях.

В анатомическом плане все психотропные ЛС оказывают влияние на кору головного мозга и подкорковые структуры, прежде всего лимбическую область, базальные ганглии, гипоталамус.

Цель лекарственной терапии психических расстройств - смягчение или устранение патологических моделей поведения, мышления или настроения с помощью химических или других биологических средств.

Особенности действия психотропных средств

У лекарственных средств, применяемых для лечения психических расстройств, есть так называемое собственное психотропное действие, заключённое в характерном для каждого препарата (группы препаратов) влиянии на аффективное состояние человека. Оно выражается в первую очередь в затормаживающем (психолептическом) или активирующем (стимулирующем, психоаналептическом) влиянии на психическую активность.

Спектр психотропной активности, относительно индивидуальный у каждого препарата (у группы препаратов), отражает его тропизм к психопатологическим проявлениям (синдромам);

Избирательная антипсихотическая активность, выражающаяся как в общем (глобальное влияние на разные проявления психоза), так и в избирательном (элективном, «прицельном») воздействии на симп- том-мишень, главным образом на психопатологические расстройства - психотического и невротического уровней.

Классификация препаратов

Психофармакологические средства по основному, собственно психотропному действию, традиционно разделяют на психолептические и

психоаналептические (табл. 28-3). Психолептические средства оказывают успокаивающее, затормаживающее и депримирующее действие на ЦНС. Напротив, психоаналептические средства обладают возбуждающим, стимулирующим, активирующим и психоэнергизирующим действием. Следует иметь в виду, что некоторые авторы к психоаналептическим средствам относят и нейрометаболические стимуляторы (ноотропные средства, церебропротекторы, адаптогены).

Таблица 28-3. Классификация психотропных средств

Вместе с тем необходимо заметить, что приведённая классификация носит достаточно условный характер, так как между отдельными классами психотропных средств существуют многочисленные переходные препараты, которые одновременно обладают свойствами обеих групп. Примером подобных переходных препаратов могут служить тимонейролептики (сульпириди тимотранквилизаторы (алпразолам) , а также транквилоноотропы (мексидол*). Кроме того, клиническая практика показывает, что один препарат может быть эффективным при разнообразных состояниях (например, карбамазепин эффективен не только как противоэпилептическое средство, но и при маниях, депрессиях, агрессивном поведении, болевых синдромах и др.), а представители одного класса психотропных средств могут с успехом применять при различных психопатологических феноменах (например, антидепрессанты эффективны и при депрессиях, и при тревожных, и обсессивно-компульсивных расстройствах, и др.), что может объясняться либо широтой диапазона психофармакологического действия препарата, либо известной общностью патогенеза некоторых психопатологических состояний.

Для клинической практики также характерно применение более высоких доз препаратов, чем дозы, утверждённые соответствующими органами контроля доз препаратов. Для упрощения лекарственного режима применяют некоторые комбинированные препараты, хотя при этом возникают сложности в связи с тем, что ограничиваются воз-

можности врача в выборе дозы каждого компонента и минимизации нежелательных эффектов. Использование комбинированных препаратов может также быть причиной назначения двух медикаментов, когда недостаточно эффективности одного.

Особенности фармакокинетики

При острых психотических состояниях кратчайший путь к достижению терапевтических концентраций лекарственных средств в крови - их внутривенное введение, которое, однако, чревато высоким риском внезапных угрожающих жизни последствий. При хронических состояниях используют депонированные формы некоторых антипсихотических препаратов, что делает возможным их назначение 1 раз в 1-4 нед.

Все основные виды метаболических превращений психофармакологических средств осуществляет группа ферментов цитохромов Р-450 (CYP), особенно CYP2D6 и CYP3A3/4, преимущественно локализующихся в печени, мозге и кишечнике. В случаях, когда болезненный процесс или одновременно применяемый второй препарат воздействуют на клиренс психотропного вещества, концентрация последнего в крови может достигать токсического уровня.

Особенности фармакодинамики

Под мощностью психотропного препарата понимают соответствующую дозу, требуемую для достижения видимого эффекта. Например, галоперидол более эффективен, чем хлорпромазин, потому что всего 5 мг галоперидола требуется для достижения терапевтического эффекта, аналогичного воздействию 100 мг хлорпромазина. Поэтому для определения мощности, например, антипсихотических препаратов используют понятие «хлорпромазиновый или аминазиновый эквивалент» (табл. 28-4). В то же время галоперидол и хлорпромазин равны по своей максимальной эффективности, т.е. наибольшему клиническому результату, достигаемому при назначении этих лекарств.

Таблица 28-4. Определение мощности антипсихотических препаратов по аминазиновому эквиваленту

Окончание табл. 28-4

* Максимальная доза.

Сопутствующие фармакологические эффекты большинства препаратов часто являются прямым следствием их первичных фармакодинамических свойств и лучше определяются таким понятием, как нежелательные эффекты. Терапевтический индекс определяет токсичность или безопасность препарата. При снижении чувствительности человека к действию препарата, назначаемого длительное время, говорят о толерантности. Последняя связана с появлением физической зависимости, определяемой как необходимость продолжения приёма лекарства во избежание развития симптомов отмены.

Дозировка

Двумя наиболее распространёнными причинами неудач лечения психотропными препаратами считают низкие дозы и неадекватную методику применения. Хорошо известно, что антидепрессанты более эффективны в дозах, превышающих эквивалент 225 мг имипрамина в день. Развитие нежелательных эффектов при высоких дозах приводит к отказу пациентов от лечения, поэтому часто врачи неохотно идут на увеличение доз больным, жалующимся на побочные эффекты. При проведении лекарственной терапии необходимо ограничиваться терапевтическими дозами препарата.

Продолжительность лечения

Для большинства психотропных препаратов 3 нед - минимальный срок лечения, необходимый для определения их эффективности. В идеальном варианте, если позволяют клинические условия, продолжительность терапевтического воздействия должна составлять 4-6 нед. Важно иметь в виду, что эффект психотропных средств в основном проявляется лишь при длительном применении. Быстрота

наступления эффекта препаратов может отличаться у разных больных, одни реагируют на терапию быстрее, чем другие.

Оценка эффективности и безопасности психотропных средств

Субъективные ощущения - хорошая переносимость психотропных препаратов в течение столь длительного срока терапии способствует хорошей комплаентности (согласию больного на лечение и соблюдению им рекомендаций врача), что, в свою очередь, является залогом уменьшения прогредиентности заболевания, более быстрого наступления ремиссии, снижения количества рецидивов, улучшения качества жизни и лучшей социальной адаптации пациента.

Объективные данные - терапевтический эффект от психотропного препарата определяется положительной динамикой в клинической картине заболевания (например, редукцией психотической симптоматики), а в процессе подбора оптимальной дозы психотропного препарата для достижения терапевтического эффекта определяющую роль играют нежелательные эффекты (активирующее или затормаживающее действие, депрессогенное действие и др.).

Функциональное состояние органов-мишеней зависит от мощности, от эффективно подобранной дозы психотропных препаратов, а также от вида и выраженности нежелательных эффектов, например, неврологического действия.

Лабораторные показатели также зависят от вида и выраженности нежелательных эффектов, например, соматотропного действия психотропных препаратов (показатели крови, изменения на ЭКГ, изменения функций печени и почек и др.).

4Основы психофармакологии соматических заболеваний

За четверть века, прошедшую с введения в клиническую практику первых психофармакологических (психотропных) средств, появилось большое количество новых препаратов и накоплен значительный опыт их применения. Предназначенные в первую очередь для использования в психиатрической практике психофармакологические препараты наряду с этим играют важную роль в комплексном лечении многих соматических заболеваний и применяются во внутренней медицине, хирургии, анестезиологии, акушерстве и гинекологии, педиатрии, клинике инфекционных болезней и т. д. Целесообразность их включения в терапию этих заболеваний объясняется двумя причинами: во-первых, основное психотропное (седативное, транквилизирующее, антидепрессивное, стимулирующее) действие помогает нормализовать вторичные неадекватные психовегетативные реакции; во-вторых, несомненную ценность для врача представляют присущие  психофармакологическим   препаратам   гипотензивное,   прогивосудорожное, миорелаксирующее, противорвотное действие, способность вызывать анальгезирующий эффект, потенцировать действие анальгетиков, седативных, снотворных средств и т. д. Эти свойства психотропных  средств широко используются во внутренней медицине. Так называемые сердечно-сосудистый невроз, вегетососудистая дистония, являясь клинической разновидностью неврозов вообще, т. е. пограничными состояниями, подлежат совместному наблюдению психиатров и терапевтов. Консультация психиатра необходима в первую очередь по той причине, что вегетативные нарушения могут занимать видное место, а иногда и доминировать в клинической картине вялотекущей неврозоподобной шизофрении, маскированной депрессии и других психических заболеваний. Однако больные в связи с выраженной «органной» симптоматикой обращаются за помощью чаще к терапевтам. Это оправдано, в частности, необходимостью специального обследования для отграничения невротических нарушений от патологии собственно сердца и сосудов при наличии общих для обоих случаев симптомов (боль в области сердца, тахикардия, аритмия, повышение артериального давления и т. д.). Кроме того, перед врачом всегда в той или иной форме возникает вопрос: почему при психовегетативных нарушениях у одних больных преобладают жалобы на сердце, у других — на желудок, кишечник, желчный пузырь и т. д.? Выяснение этого вопроса, диагностика тончайших, порой субклинических органных изменений требует в данном случае обязательного участия терапевта. Если невроз выражен не очень ярко и в его клинической картине преобладает боль в области сердца или аритмия (экстрасистолия), особенно при отсутствии эмоциональных нарушений, то достаточный эффект, как правило, оказывает рациональная психотерапия. Иногда приходится назначать препараты ландыша, валерианы, красавки. При выраженной симптоматике сердечно-сосудистого невроза (болевой синдром, аритмии, лабильность сосудистого тонуса, вегетативные, в том числе вазомоторные, кризы, дыхательный дискомфорт — «одышка» и т. д.), особенно у больных с тревожно-мнительным складом личности и ипохондрической фиксацией на перечисленных симптомах, приходится прибегать к психофармакотерапии. Применение психотропных средств при такого рода нарушениях — не только лечебное, но и профилактическое мероприятие, поскольку лица с повышенной реактивностью сердечно-сосудистой системы в большей степени предрасположены к развитию гипертонической болезни, ишемической болезни сердца. При неорганических нарушениях сердечно-сосудистой системы (а также и других органов и систем) больные обладают обычно высокой чувствительностью к психотропным препаратам, поэтому терапию проводят с помощью малых и средних доз. Лечение должно быть длительным (несколько месяцев, иногда дольше), так как короткие курсы, как правило, неэффективны и после кратковременного периода улучшения заболевание вновь обостряется. Во избежание адаптации организма к психотропным препаратам и снижения их эффективности желательно через 2—3 мес. менять лекарственные средства. Лечение должно быть комплексным — сочетаться с рациональной психотерапией и использованием других препаратов, влияющих на сердечно-сосудистую систему (бета-адреноблокаторы, валокордин и др.). При лечении так называемых функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы используют чаще транквилизаторы. Снимая неадекватное восприятие внешних психоэмоциональных раздражений и интероцептивных сигналов, они способствуют исчезновению неприятных ощущений — боли и тягостного чувства дискомфорта в области сердца, нарушений ритма и т. д. Наряду с этим улучшается сон, уменьшается выраженность таких общеневротических проявлений, как раздражительность, повышенная утомляемость, снижение работоспособности, головная боль. При лабильном пульсе и АД с тенденцией к тахикардии и гипертензии наблюдается нормализация этих гемодинамических показателей. Наибольшей эффективностью обладают хлордиазепоксид — элениум (0,03—0,04 г/сут), рудотель (0,02—0,04 г/сут), оксазепам — тазепам (0,03—0,04 г/сут), диазепам — седуксен (0,01—0,015 г/сут). При рано начатой терапии и небольшой выраженности симптомов можно достигнуть благоприятного результата при помощи мепротана — мепробамата (0,6—1 г/сут) и триоксазина (0,9—1,5 г/сут). При ипохондрической фиксации больных на своих ощущениях целесообразно назначать небольшие дозы феназепама (0,001 -0,002 г/сут). Диазепам (седуксен) имеет преимущества в тех случаях, когда возникают вегетативно-сосудистые пароксизмы. Для купирования пароксизма симпатико-адреналово-го типа (с тахикардией, повышением АД, гипергидрозом, ознобоподобным гиперкинезом, полиурией и т. д.) лучше вводить препарат внутримышечно или внутривенно (2 мл 0,5 % раствора). При нежелательности миорелаксирующего действия, особенно у людей, продолжающих работать, назначают рудотель, оксазепам. При выборе транквилизаторов для лечения соматических больных с сопутствующими невротическими нарушениями имеют значение особенности спектра психотропного действия этих препаратов. Так, малые дозы диазепама (0,0025 — 0,005 г) обладают некоторым активирующим действием, большие дозы оказывают седативный эффект. Активирующие свойства присущи и триоксазину, который по этой причине не рекомендуется назначать в вечерние часы. Транквилизирующее действие рудйтеля в отличие от диазепама и элениума не сопровождается снотворным эффектом (его называют «дневным» транквилизатором). При выраженных нарушениях сна, не исчезающих в первые дни терапии перечисленными транквилизаторами, перед сном назначают нитразепам (эуноктин, радедорм) по 0,005 — 0,01 г. При длительном назначении транквилизаторов, особенно мепробамата, следует иметь в виду возможность умеренной преходящей цитопении. Наряду с транквилизаторами при сердечно-сосудистых нарушениях невротического характера используют нейролептические препараты «мягкого действия», такие, как френолон, тиоридазин (меллерил, сонапакс), терален. Как правило, успех приносит терапия малыми дозами этих лекарств (френолон 0,015 — 0,03 г, тиоридазин 0,025 — 0,05 г, терален 0,005 — 0,015 г/сут). Указанные нейролептические средства, особенно френолон и тиоридазин, обладают более выраженным, чем у транквилизаторов, влиянием на кардиалогический синдром, но менее выраженным седативным действием. Малые дозы френолона (0,0025 — 0,005 г) обладают даже активирующим эффектом. Другие нейролептические препараты, особенно производные фенотиазина (аминазин, трифтазин, левомепромазин — тизерцин и др.), плохо переносятся больными, имеющими вегетативно-сосудистые нарушения; их назначают при наличии специальных показаний в очень малых дозах. Начальный терапевтический эффект при лечении транквилизаторами и нейролептиками указанных сердечно-сосудистых нарушений отмечается обычно в первые 5 — 6 дней; он неустойчив и при прекращении терапии оказывается кратковременным. Для достижения стойких результатов лечение следует продолжать несколько месяцев, а иногда и дольше, с небольшими перерывами. При использовании нейролептических средств надо учитывать возможность побочных неврологических симптомов (экстрапирамидная симптоматика, паркинсонизм). Нередко среди симптомов заболевания наряду с нарушениями вегетативного характера отмечаются снижение настроения, пессимистическое отношение к перспективам выздоровления, потеря интереса к прежним увлечениям. Как правило, эта так называемая невротическая депрессия проходит на фоне лечения транквилизаторами, тераленом и меллерилом. В тех случаях, когда слабо выраженные симптомы депрессии не уступают терапии этими препаратами, необходима консультация психиатра для исключения маскированной депрессии, эквивалентом которой могут быть разнообразные соматоневрологические нарушения. Применение психотропных средств, конечно, не снимает необходимости психотерапии, создания адекватных условий труда и отдыха, физиотерапевтических мероприятий, санаторно-курортного лечения. Различные варианты сердечно-сосудистого невроза (вагусный, экстрасистолический, гиперкинетический синдром и др.) нередко требуют комплексного лечения психотропными средствами с добавлением атропина, хинина или хинидина, валокордина, бета-адреноблокаторов. Помимо невротических нарушений сердечно-сосудистой системы, показанием для психофармакотерапии являются органические заболевания аппарата кровообращения, протекающие с повышенной функциональной реактивностью. Так, в случаях ишеми-ческой болезни сердца (ИБС), обусловленной атеросклерозом венечных артерий, когда в развитии приступов стенокардии существенна роль ангионевротического фактора (приступы возникают как психовегетативная реакция на эмоциональный стресс), психофармакологические препараты, не являясь средствами купирования приступа стенокардии, тем не менее оказывают лечебный эффект. За счет седативного, транквилизирующего, иногда антидепрессивного действия они снижают неадекватно повышенную психовегетативную реактивность, приводят к урежению приступов ангионев-ротической стенокардии. На стенокардию напряжения психотропные средства, за редким исключением, влияния не оказывают. Для длительной терапии при коронарной недостаточности наиболее подходят транквилизаторы — диазепам, элениум, рудотель, оксазепам, феназепам. Оптимальные дозы препаратов, сроки лечения, длительность перерывов, необходимость комбинации с другими средствами устанавливаются строго индивидуально. В большинстве случаев достаточно 0,01 г диазепама, 0,02 — 0,03 г рудотеля, 0,02 — 0,03 г элениума, 0,02 — 0,04 г оксазепама, 0,0015 — 0,003 г феназепама в сутки. Мепротан оказывается более эффективным и реже вызывает побочное действие при комбинации с амизилом. При назначении нейролептиков следует использовать вначале малые дозы, учитывая повышенную чувствительность соматических больных к психотропным средствам. Терапию френолоном начинают с 0,005 — 0,01 г/сут, тиоридазином (меллерилом) — с 0,01—0,012 г, тераленом — с 0,005 г, аминазином — с 12,5 мг/сут. При хорошей переносимости повышают суточную дозу френолона до 0,02 — 0,04 г, тиоридазина, тералена и аминазина — до 0,05 — 0,075 г. Назначение тералена при выраженном атеросклерозе венечных артерий и изменениях миокарда, а также аминазина при нарушениях проводимости миокарда противопоказано. Психофармакотерапия транквилизаторами и нейролептиками должна, как правило, сочетаться с обычными методами лечения ИБС. В течение почти двух десятилетий при стенокардии применялись ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), однако интерес к препаратам этой группы заметно снижается. Предполагается, что их обезболивающий эффект при ИБС связан с повышением порога болевой чувствительности. Ингибиторы МАО относятся к группе антидепрессантов и показаны при сочетании стенокардии с астено-депрессивным синдромом, когда они способны разорвать порочный круг тревоги и ангинозной боли. Улучшение в виде более редких и менее тяжелых приступов стенокардии наблюдается обычно в течение первых 7—10 дней терапии, но объективные признаки нормализации коронарного кровообращения (положительная динамика ЭКГ) выявляются позже. Из-за отсутствия четкой корреляции между уменьшением болевого синдрома и изменениями ишемического характера на ЭКГ не следует переводить больных, получающих ингибиторы МАО, на общий режим до выяснения их толерантности к физической нагрузке. В некоторых случаях больные неоправданно оптимистически (за счет эйфоризирующего действия ингибиторов МАО) оценивают свое состояние и допускают физические нагрузки в то время, когда на ЭКГ еще сохраняются признаки ишемии. Другим недостатком терапии ингибиторами МАО является их несовместимость со многими препаратами: симпатомиметическими аминами, гипотензивными средствами, тиазидами и др. Из препаратов этой группы в терапевтической практике сохраняет значение ниаламид (нуредал), который, помимо антидепрессивного и обезболивающего действия, обладает силиконоподобными свойствами и, по-видимому, влияет на метаболизм в миокарде. Лечение можно начинать с 0,025 г и постепенно увеличивать дозу до 0,15 — 0,2 г/сут (в 3 приема), или же с первых дней назначать 0,1—0,15 г, а по достижении терапевтического эффекта снижать дозу. В последнем случае лечебное действие проявляется быстрее, но возрастает вероятность побочных явлений. Иногда при помощи ниаламида удается ликвидировать болевой синдром при ИБС в тех случаях, когда терапия другими препаратами оказывается безуспешной. Большой недостаток ингибиторов МАО — несовместимость с рядом пищевых веществ, содержащих тирамин (некоторые сорта сыра, вина, бобовые, сельдь, копчености, дрожжевые продукты) и лекарственных препаратов (трициклические антидепрессанты, симпатомиметические амины, салицилаты и др.). Указанные вещества можно употреблять только через 2 нед после отмены препарата — ингибитора МАО, когда восстановится содержание моноаминоксидазы в организме. При ИБС целесообразно сочетать ингибиторы МАО и сосудорасширяющие средства, в частности нитраты длительного действия. Эффективность воздействия такой комбинации на болевой синдром выше, чем при использовании этих средств порознь. При инфаркте миокарда в первые часы заболевания фармакологические особенности действия нейролептических средств и транквилизаторов обусловливают снижение аффективной восприимчивости, чувства страха смерти, общего психомоторного возбуждения. Обладая заметным влиянием на вегетативные функции, психотропные средства способны нормализовать реакции вегетативной нервной системы на соматические нарушения и психические стрессы. Имеет значение также потенцирование действия ненаркотических анальгетиков и снотворных средств. В первые сутки инфаркта миокарда в крови повышается содержание катехоламинов (адреналина, норадреналина) и адреналиноподобных веществ, вызывающих в сердечной мышце гистотоксическую гипоксию, что служит основанием для применения нейролептических средств, которые обладают альфа-адренолитическими свойствами. Под их влиянием происходит расщепление норадреналина и адреналина до конечных продуктов метаболизма и уменьшение избыточного количества катехоламинов, что способствует улучшению использования кислорода миокардом и положительно сказывается на его энергетических возможностях. Вместе с тем нейролептики, обладающие адренолитическим эффектом, заметно снижают АД и тем самым могут способствовать снижению коронарного и церебрального кровотока. При кардиогенном шоке они абсолютно противопоказаны. В ряде случаев при систолическом АД не ниже 110—120 мм рт. ст. можно использовать френолон, тиоридазин, галоперидол (0,002 — 0,004 г), которые в комбинации с наркотическими и ненаркотическими анальгетиками заметно повышают их седативное и обезболивающее действие. Психотропный эффект транквилизаторов при инфаркте миокарда, особенно при их парентеральном введении, не уступает действию нейролептических средств. Преимуществом транквилизаторов является редкость нежелательных побочных эффектов: тахикардии, снижения АД. Элениум и диазепам обладают антигипоксическими свойствами (при парентеральном введении суточная доза составляет соответственно 0,03 — 0,06 г и 0,02—0,04 г). В отдельных случаях дозу можно повысить в 1>2 раза. Внутривенное введение лучше производить капельно. При назначении диазепама в/в следует учитывать, что в малых дозах (до 0,3 мг/кг) он может вызвать кратковременную тахикардию, а при дозах свыше 0,4—0,5 мг/кг — легкую брадикардию. Парентеральное введение диазепама может также сопровождаться небольшим снижением систолического АД и уменьшением сократительной способности миокарда. Последнее требует в каждом конкретном случае индивидуальной оценки, так как, с одной стороны, может способствовать усилению сердечной недостаточности, с другой — приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде, что полезно в условиях ишемии сердечной мышцы. В постинфарктном периоде основные принципы психофармакотерапии остаются теми же, что при хронической ИБС. При астено-невротическом синдроме с утомляемостью, повышенной раздражительностью, при нарушениях сна и расстройствах вегетативного характера лечение проводят главным образом с помощью транквилизаторов и нейролептических средств мягкого действия (френолон, тиоридазин). При этом обязательно учитывают не только спектр психотропного действия назначаемых препаратов, но и их влияние на сердечно-сосудистую и другие системы организма. Нередко важное значение приобретает воздействие на депрессивную симптоматику, чувство неуверенности в своих силах, бытовой и социальной неполноценности, тревожное ожидание новых сердечных приступов, грядущей инвалидизации и т. д. В большинстве случаев больные не могут сами оценить в этом плане свое состояние и фиксировать на нем внимание врача, как, например, они это делают при болевом синдроме, дыхательных нарушениях и т. д. Диагностика депрессивного симптомокомплек-са требует специального целенаправленного опроса и при необходимости — консультации психиатра. Для психической реабилитации в этих случаях используют, как правило, антидепрессанты — имизин (мелипрамин), амитриптилин, пиразидол и азафен. Последние два препарата не оказывают неблагоприятного воздействия на сердечно-сосудистую систему и применяются в широком диапазоне доз (соответственно 0,05 — 0,2 г и 0,075—0,25 г/сут). В большинстве случаев достаточно 0,075 — 0,1 г/сут. Имизин и амитриптилин в больших дозах могут вызывать трофические изменения и нарушения проводящей системы сердца, поэтому при ИБС их применяют обычно по 0,025—0,05 г/сут. Антидепрессивный эффект амитриптилина сочетается с седативным, противотревожным, а имизина — с активирующим действием. При непереносимости амитриптилина сходный психотропный эффект можно получить при комбинации имизина с элениумом или диазепамом. При лечении гипертонической болезни широко используют резерпин, являющийся нейролептическим средством. Из других нейролептиков применяют аминазин, добавление которого в небольших дозах (0,025—0,075 г) вызывает седативное действие и повышает эффективность препаратов раувольфии, тиазидов и некоторых других гипотензивных средств. В рамках комплексной терапии гипертонической болезни, особенно в ранних стадиях заболевания, отмечают благоприятное действие транквилизаторов. Некоторые антидепрессанты — ингибиторы МАО — обладают гипотензивными свойствами, однако снижают АД в основном в ортостатусе. Иногда в упорных случаях гипертонии эти препараты оказывают хороший эффект в сочетании с резерпином и дихлотиазидом (гипотиазидом), однако эта лекарственная комбинация опасна ввиду возможности ортостатического коллапса. Несовместимость ингибиторов МАО с симпатомиметическими средствами осложняет купирование возникающей острой гипотонии. При совместном назначении психотропных и гипотензивных средств следует учитывать особенности их взаимодействия, обусловленные влиянием на рецепторы. Так, например, аминазин, галоперидол и трициклические антидепрессанты (имизин, амитриптилин, анафранил) вследствие воздействия на симпатические рецепторы снижают гипотензивный эффект препаратов преимущественно периферического действия (гуанетидин — изобарин, исмелин, санотензин); трициклические антидепрессанты, кроме того, уменьшают антиаритмическую активность бета-блокаторов. Те же психотропные средства, а также дипразин (пипольфен) и тиоридазин, обладающие альфа-адренолитически-ми свойствами, являются антагонистами клофелина (гемитона) в отношении его центрального эффекта и уменьшают его гипотензивное действие. При необходимости подобных сочетаний следует, с одной стороны использовать большие, чем обычно (для данного больного), дозы гипотензивных средств, а с другой — осторожно проводить отмену психотропных препаратов во избежание резкого усиления гипотензивного эффекта. Психотропные средства усиливают тахикардию, возникающую при назначении апрессина и препаратов с альфа-адренолитическими свойствами. Нейролептики и антидепрессанты в отличие от транквилизаторов могут усиливать расстройства сосудистой регуляции, вызываемые иногда гипотензивными средствами. Резерпин, препараты альфа-метилдофы и клофелин (гемитон) усиливают депрессию и экстрапирамидные нарушения.

В пульмонологии психофармакологические средства получили наибольшее применение при лечениибронхиальной астмы. При этом их сочетают с препаратами, расслабляющими гладкую мускулатуру бронхов, отхаркивающими, седативными средствами, глюкокортикоидами и т. д. Основанием для включения психофармакотерапии в лечебный комплекс при бронхиальной астме является то обстоятельство, что психическое состояние больного в ряде случаев может отразиться на тяжести течения заболевания. В частности, тревожное ожидание приступа астмы может спровоцировать его начало. Экспериментальные данные о прямом расслабляющем влиянии психотропных средств (транквилизаторов) на бронхиальную мускулатуру неубедительны, так как получены при использовании очень больших доз, не применяемых в клинике. В зависимости от особенности личности и психического состояния больного назначают нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты с седативным или активирующим компонентом действия. Терапию проводят небольшими дозами препаратов с учетом нежелательных побочных эффектов. К последним относятся противокашлевое и холинолитическое действие амизила, а также противокашлевое действие аминазина, препятствующее отхождению мокроты; угнетение дыхательного центра при использовании больших доз нейролептиков и диазепама, а также сочетании диазепама с барбитуратами. Имизин, по некоторым данным, улучшает дыхательную функцию и уменьшает бронхоспазм. По этой причине препарат рекомендуют при длительном течении астмы и спастического бронхита. Мепротан, элениум, диазепам, оксазепам и нитразепам несколько снижают активность кортикостероидов; при их сочетании доза последних должна быть повышена. В связи с тем, что во время приступа бронхиальной астмы в крови повышается активность МАО, был предложен и нашел применение (ограниченное) способ лечения при помощи ингибиторов МАО (ниаламид). Недостаток метода: если лечение ингибиторами МАО не принесет желаемого результата, то терапевтические возможности в течение ближайших 7—10 дней значительно ограничиваются, так как после ингибиторов МАО нельзя применять адреналин, эфедрин и некоторые другие препараты. В современных концепциях этиологии и патогенеза язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишкисущественное место отводится неврогенному фактору; в определенной степени это относится и к дискннезням кишечника и желчных путей. При лечении этих заболеваний широко используют психофармакотерапию. Наряду с собственно психотропным действием имеют значение антигистаминный, обезболивающий, противорвотный эффект ряда психофармакологических препаратов, их расслабляющее влияние на гладкую мускулатуру и вследствие этого на желудочно-кишечную моторику, а также угнетение секреторной функции желудка. Некоторые препараты предупреждают развитие экспериментальных язв желудка (диазепам, элениум и др.).  При лечении язвенной болезни психотропные средства часто применяют в сочетании с другими, обычно холинолитическими препаратами, а при дискинезиях — даже самостоятельно. Средние суточные дозы составляют для аминазина 0,025 — 0,05 г, френолона 0,015 — 0,03 г, тералена 0,025 — 0,05 г, диазепама 0,01—0,015 г, оксазепама 0,02—0,03 г, элениума 0,03 — 0,04 г. Следует учитывать, что при совместном назначении с антацидными препаратами — алмагелем, фосфалугелем, щелочными смесями, а также с ионообменными смолами дозу психотропных средств приходится увеличивать из-за ухудшения их всасывания. Комбинированные препараты типа гастробамата неудобны из-за трудностей индивидуального подбора дозы лекарственных средств, входящих в комбинацию. Нейролептики из группы фенотиазина обладают выраженным противорвотным свойством, которое используетсядля купирования тошноты и рвоты при лекарственной непереносимости или передозировке лекарств(дигиталис, гексаметоний, антибиотики, наркотические анальгетики, аминофиллин и др.), инфекциях иинтоксикациях, в послеоперационном периоде и т. п. Эффективны аминазин, дипразин, галоперидол, этаперазин, трифтазин. Противорвотная активность последних препаратов в 10—18 раз выше, чем у аминазина. Лечебные дозы: аминазина, дипразина 0,025 — 0,05 г, галоперидола 0,002—0,005 г, этаперазина 0,005 — 0,01 г, трифтазина 0,002—0,005 г. При сильной рвоте указанные препараты назначают парентерально с дальнейшим переходом на прием внутрь. Следует учитывать, что противотошнотная и противорвотная активность психотропных средств столь велика, что на фоне их приема не возникает или прекращается тошнота и рвота при кишечной непроходимости, дигиталисной интоксикации, диабетическом ацидозе, опухолях мозга и т. д.: при этом маскируется основное заболевание и может создаваться видимость благополучия. Перечисленные препараты применяют также при послеоперационной икоте.  Интерес хирургов и анестезиологов вызвали производные фенотиазина (аминазин, левомепромазин, тизерцин, дипразин и др.), а в дальнейшем и бензодиазепины (элениум, диазепам и др.) в связи со способностью этих препаратов потенцировать действие наркотических и ненаркотическнх анальгетиков, создавать гипотермию, а также в связи с их противорвотиыми и другими свойствами. В составе нейролептических смесей фенотиазины снижают в крови активность холинэстеразы, содержание ацетилхолина, а также гистамина и гистаминазы. Уменьшение функциональной активности парасимпатического звена вегетативной нервной системы сохраняет резервные возможности организма для послеоперационных восстановительных процессов.  При помощи умеренных доз аминазина (0,05 — 0,15 г) удается достичь седативного эффекта в ночь перед операцией. В комбинации с барбитуратами эта доза может быть значительно уменьшена. Аминазин можно также использовать парентерально для премедикации в сочетании с промедолом, дипразином, атропином и другими препаратами, что позволяет в 2 — 3 раза уменьшить дозы анестетиков и релаксантов. Левомепромазин (тизерцин, нозинан) в 4 раза сильнее аминазина по способности потенцировать наркоз и анальгезию, и в 3 раза — по гипотермическому эффекту. Однако выраженное адренолитическое действие обоих препаратов, особенно левомепромазина, является существенным недостатком, ограничивающим их широкое использование.  Из других нейролептических препаратов применяют терален, френолон и галопери-дол в качестве дополнительных средств в дооперационной подготовке больных, во время наркоза и в послеоперационном периоде. Помимо наступающего у больных спокойствия и определенного безразличия к предстоящей операции, в ходе последней удается на 30—50% снизить дозы наркотических средств. Внутривенная инъекция галоперидола снижает частоту послеоперационной тошноты в 2—3 раза. Галоперидол не применяется у больных, страдающих паркинсонизмом.  В последние годы в анестезиологии перечисленные выше препараты уступают место новым нейролептическим средствам короткого действия, почти не имеющим побочного эффекта. Одним из них является дроперидол — производное бутирофенона. Дроперидол не вызывает атаксии, заметно сильнее галоперидола и аминазина по противорвотному и противошоковому действию, активнее их уменьшает токсические эффекты адреналина и норадреналина.  Из-за отрицательного воздействия на детский организм наркоз в чистом виде не может стать универсальным методом обезболивания в хирургии детского возраста. Подавление эмоциональной сферы ребенка перед операцией в ряде случаев успешно осуществляется с помощью лекарственных смесей, в которые, помимо промедола, атропина, димедрола, входят дипразин (пипольфен) и аминазин. Подобный способ оправдывает себя и перед выполнением сложных инструментальных исследований.  Наиболее широко для предоперационной подготовки, непосредственной премедикации, вводного и основного наркоза, а также в сочетании с местной анестезией в общей хирургии, нейрохирургии, акушерстве, глазной хирургии, оториноларингологии применяют транквилизаторы. К достоинствам этих препаратов следует отнести выраженные психотропные и потенцирующие свойства при редко наблюдающемся побочном действии, к недостаткам — значительную вариабельность доз, необходимых для достижения наркотического эффекта, снижение легочной вентиляции (диазепам).  Хороший эффект транквилизаторов в виде уменьшения напряженности и страха, а также расслабления гладкой мускулатуры наблюдается при их назначении перед малыми операциями и сложными инструментальными исследованиями в стоматологии (экстракция зубов), урологии (цистоскопия с катетеризацией мочеточников) и т. д. Показано, что включение психотропных средств в комплексную терапию зудящих дерматозов и дисгидрозаприносит больным существенное облегчение. При выборе препарата важна правильная оценка психического и соматического состояния больного и сведение к минимуму возможности развития побочных эффектов.  Применение любого медикамента в акушерской практике лимитировано его влиянием на сократительную функцию матки, способностью проникать через плацентарный барьер и отрицательно воздействовать на организм матери и плода. Несмотря на то что проницаемость плаценты для нейролептиков фенотиазинового ряда и транквилизаторов доказана, большой клинический опыт и данные экспериментальных исследований показывают безвредность для матери и ребенка большинства психотропных средств.  Они используются для подавления тошноты и рвоты при ранних токсикозах беременности, в комплексной терапии эклампсии и угрожающего аборта.  Эффективность психофармакотерапии в родовспоможении объясняют воздействием на ЦНС (уменьшение тревоги, страха и болевых ощущений), координацией сокращений матки в родах, расслаблением мускулатуры и уменьшением сопротивления родовых путей. В результате сокращается время родов и снижается кровопотеря. Чаще других психотропных средств при родах применяют транквилизаторы — производные бензодиазепина. Учитывая вызываемую ими миорелаксацию, введение начинают дробными дозами при отсутствии подозрений на слабость родовой деятельности, при достаточном раскрытии шейки матки.  При патологическом климаксе, протекающем с пароксизмальными вегетативно-сосудистыми нарушениями (потливость, чувство жара, гиперемия кожи и др.) и климактерической кардиопатией, хороший эффект приносит терапия френолоном в малых дозах (0,0025-0,0075 г) и диазепамом (0,01-0,02 г).  Безопасность психотропных средств при их использовании в рациональных дозах и при адекватных показаниях обусловила их применение в педиатрии: при токсической диспепсии, дизентерии, брюшном тифе и паратифах, пневмонии. Они способствуют устранению психомоторного возбуждения ребенка, аффективной напряженности, тревоги, судорог, рвоты и гипертермии. Упорядочиваются сон и аппетит, уменьшается выраженность инфекционного делирия. Транквилизаторы оказываются полезными в лечении аффективной неустойчивости, тревоги, страха и бессонницы при астенических состояниях. Имеются данные об улучшении состояния детей на фоне терапии аминазином при коклюше за счет облегчения кашлевых приступов на 7— 10-й день лечения. При осложненном течении заболевания прекращаются рвота, судороги, апноэ.  В связи с многосторонней фармакологической активностью психотропные средства с успехом применяются вклинике инфекционных болезнен, в первую очередь при лечении столбняка. Одним из первых для этой цели начали использовать аминазин, который вызывает ослабление психического напряжения, некоторое успокоение больных без угнетения сознания, а также уменьшает ригидность и повышенную электрическую активность мышц. Расслабление мускулатуры, ослабление тризма благоприятно сказываются на общем состоянии больных, облегчают дыхание, прием пищи (уменьшаются болевые раздражения, связанные с приемом пищи, и т. д.). Аминазин также способствует снижению температуры, потенцирует действие седативных средств и мышечных релаксантов. Важную роль может играть наступающее под влиянием аминазина повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, так как большинство лекарственных средств и противостолбнячная сыворотка в противоположность столбнячному токсину с трудом проникают в головной мозг. Сам по себе аминазин не снимает судорожного синдрома при столбняке и' в терапии столбняка уступает место другим психотропным средствам.  При столбняке назначают мепротан, главной особенностью которого является ослабление судорог, вызываемых внешними раздражителями (свет, звук). Это свойство мепротана особенно ценно в тех случаях, когда трудно обеспечить строгую изоляцию, а также при транспортировке больных. Вместе с тем мепротан почти неэффективен в отношении судорог, вызываемых интероцептивцыми и проприоцептив-ными раздражениями. Особую ценность как средства терапии столбняка представляют элениум и диазепам, которые способны вызывать мышечную релаксацию даже при тяжелых судорогах. Препараты назначают преимущественно парентерально, в дробных дозах, по 0,1—0,2 г в сутки, иногда — в более высоких дозах. В нетяжелых случаях столбняка эти средства могут оказать вполне достаточное лечебное воздействие без помощи курареподобных препаратов. Их терапевтические возможности особенно ценны в условиях, когда нельзя перевести больного на аппаратное искусственное дыхание.  Естественно, терапия нейролептиками и транквилизаторами, направленная на борьбу с судорожным синдромом, не заменяет тщательного ухода, назначения противостолбнячной сыворотки, антитоксина, антибиотиков, хирургической обработки раны и т. д.  Рациональная психофармакотерапия соматических заболеваний основывается на учете не только психотропных, но и других фармакологических свойств препаратов и назначается в соответствии с психическим и соматическим состоянием больных.