Побочные эффекты

Транквилизаторы, список которых представлен выше имеют преимущественно побочные эффекты в виде сонливости, мышечной слабости, нарушениями концентрации внимания, замедлением скорости психических реакций. Могут возникать атаксия дизартрия, тремор. Нарушения вегетативной нервной системы проявляются гипотонией, запорами, недержанием мочи, ослаблением либидо. Реже наблюдается нарушение деятельности дыхательного центра с возможной остановкой дыхания. Длительный прием транквилизаторов не рекомендуется из-за развития привыкания к ним.

Анксиолитики (малые транквилизаторы)

Общая информация

Анксиолитики, или противотревожные препараты (от латинского anxius - «тревожный» и греческого lysis - «растворение»), представляют собой одну из самых часто назначаемых врачами групп психотропных средств. Раньше чаще использовался термин «малые транквилизаторы» (от латинскогоtranquillium - «спокойствие»), который несколько устарел в связи с расширением спектра действия этой группы препаратов. Но существуют и другие, менее распространённые названия - атарактики (от греческого ataraxia - «невозмутимость»), психоседативные, антиневротические средства.

В общей классификации психотропных средств анксиолитики вместе с антипсихотиками относятся к классу психолептических средств, оказывающих депримирующее, подавляющее, угнетающее действие на ЦНС. В целом, к анксиолитикам или транквилизаторам относятся лекарственные средства, способные уменьшать выраженность тревоги, страха и эмоциональной напряжённости, причём анксиолитики способны снимать состояние психического напряжения и/или страха как у здоровых людей, так и у больных при широком круге невротических и неврозоподобных расстройств. В отличие от нейролептиков они не обладают антипсихотическим действием и не вызывают экстрапирамидных эффектов, поэтому широко применяются в терапии неглубокой степени выраженности психических расстройств, т.е. непсихотического уровня. Помимо основного анксиолитического (противотревожного) действия у большинства препаратов отмечают наличие седативного, гипнотического, миорелаксирующего, противосудорожного, вегето- и соматостабилизирующего эффектов, соотношение и выраженность которых значительно варьирует, что позволяет говорить о различиях спектра психотропной активности анксиолитиков.

Разработка первых транквилизаторов относится к 50-м годам XX в. (мепробамат, хлордиазепоксид). На сегодняшний день группа анксиолитиков насчитывает более 100 препаратов, причём производных 1,4- бензодиазепина - наиболее популярной подгруппы - более 40. Производители фармацевтических препаратов продолжают активный поиск новых и совершенствование уже известных противотревожных средств.

Механизм действия

По спектру психотропной активности принято выделять 6 основных эффектов анксиолитиков, в той или иной степени свойственных большинству препаратов:

•  анксиолитический (успокаивающий, снимающий тревогу, страх, эмоциональную напряжённость);

•  седативный (вызывающий психомоторную заторможенность, дневную сонливость, снижение концентрации внимания, уменьшение быстроты реакции, потенцирование действия алкоголя и других депримирующих ЦНС средств);

•  миорелаксирующий (в клинических условиях часто проявляется в виде ощущений слабости, вялости, усталости);

•  противосудорожный (подавляющий пароксизмальные, эпилептические проявления);

•  снотворный или гипнотический (вызывающий сон, в зависимости от применяемой дозы свойственен всем бензодиазепинам, но особенно препаратам с коротким периодом полувыведения);

•  вегето- и соматостабилизирующий (регулирующий деятельность вегетативной нервной системы и связанных с ней соматических проявлений, обнаруживается при купировании нейровегетативных проявлений тревоги и диэнцефальных кризов).

Помимо этого, у ряда анксиолитиков выделяются дополнительные эффекты:

•  психостимулирующий (медазепам, оксазепам, тофизопам и другие так называемые дневные анксиолитики);

•  тимоаналептический (алпразолам);

•  антифобический (алпразолам, клоназепам и др.), позволяющий положительно влиять на панические расстройства, фобии и состояния навязчивости.

По выраженности седативного действия все транквилизаторы делят на препараты с выраженным седативным эффектом (применяются в том числе и как снотворные средства) и дневные, не вызывающие значительной сонливости и миорелаксации.

По механизму действия анксиолитиков выделяют 7 основных групп:

•  прямые агонисты ГАМК-А-бензодиазепинового комплекса (большинство бензодиазепинов);

•  частичные агонисты бензодиазепинового рецептора (БДР), вещества с различной тропностью к субъединицам БДР и ГАМКА-рецептора (имидазопиридины, имидазобензодиазепины);

•  эндогенные регуляторы (модуляторы) ГАМК-А-бензодиазепинового рецепторного комплекса (фрагменты эндодиазепинов - ингибитора связывания диазепама , производные β-карболина, никотинамид и его аналоги);

•  агонисты ГАМК-В-рецепторного комплекса (фенибут*, ГАМК);

•  мембранные модуляторы ГАМК-А-бензодиазепинового рецепторного комплекса (афобазол^*, тофизопам);

•  глутаматергические анксиолитики (кетамин, ифенпродил*, лиганды глицинового участка);

•  агонисты и частичные агонисты серотониновых 5НТ-1А-рецеп- торов (буспирон), антагонисты 5HT-1C-, 5НТ-1D-рецепторов, 5НТ-2А-, 5HT-2B-, 5НТ-2С-рецепторов (ритансерин*, алтансе- рин*), 5НТ-3А-рецепторов (закоприд* ондансетрон).

Среди бензодиазепинов как прямых агонистов ГАМК-А-бензодиазепинового комплекса выделяют препараты с преобладанием собственно анксиолитического действия (хлордиазепоксид, диазепам, оксазепам, лоразепам); с преобладанием снотворного действия (нитразепам, флунитразепам) и с преобладанием противосудорожного действия (клоназепам). Бензодиазепины действуют на специфические бензодиазепиновые рецепторы, которые связаны с ГАМК-А-рецепторами. Они связываются с различными участками этого рецептора и усиливают тормозное влияние γ-аминомасляной кислоты. Бензодиазепины действуют посредством аллостерической регуляции, изменяя конфигурацию рецептора так, что его сродство к ГАМК увеличивается. Бензодиазепины обладают ГАМК-егрическим действием, усиливают эффективность эндогенной ГАМК, что облегчает передачу импульсов, как на пре-, так и на постсинаптическом уровнях. Одновременно увеличивается проницаемость каналов для хлора, что в конечном итоге снижает уровень возбудимости ЦНС. Бензодиазепины воздействуют прежде всего на ретикулярную формацию, усиливая ее тормозное влияние на другие отделы ЦНС. Большое количество бензодиазепиновых рецепторов находится в спинном мозге, с чем связывают миорелаксирующее действие, в стволе и коре головного мозга (противосудорожное действие), мозжечке (атаксические нарушения) и лимбической системе (анксиолитический эффект).

Механизм действия небензодиазепинового транквилизатора буспирона, по-видимому, связан с блокадой пресинаптических 5-ТН1а- серотонинергических рецепторов, поэтому он не обладает миорелаксирующими или седативными свойствами и редко вызывает лекарс-

твенную зависимость, что даёт ряд неоспоримых преимуществ перед бензодиазепиновыми производными. Однако в отличие от бензодиазепинов эффект буспирона развивается постепенно, как правило, через 2 нед лечения и более, поэтому он больше показан при хронических тревожно-фобических расстройствах. Кроме того, оказалось, что препарат совершенно не влияет на коморбидную генерализованному тревожному расстройству (ГТР) симптоматику, что ограничивает его применение у более чем 50% больных, у которых течение болезни сопровождается сопутствующей фобической или аффективной симптоматикой. Наконец, судя по публикациям последних лет, буспирон недостаточно эффективен даже в отношении собственно генерализованной тревоги.

Результаты исследований, проведённые под руководством С.Б. Серединина, о диссоциации анксиолитического и седативного эффекта транквилизаторов позволили установить рецепторные механизмы, определяющие фенотипические различия эмоционально-стрессовых реакций (пассивный и активный). В ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН РФ на основе оригинальной фармакогенетической концепции анксиолитического эффекта и сформулированных представлений о новой нейрохимической мишени фармакологической коррекции эмоционально-стрессовых реакций, ориентированной на регуляцию нарушенного мембранно-рецепторного взаимодействия, был разработан новый селективный анксиолитик афобазол^*. Механизм его действия состоит в том, что препарат препятствует развитию мембранозависимых изменений в ГАМК-бензодиазепиновом рецепторном комплексе, наблюдаемых при формировании эмоциональнострессовых реакций и приводящих к снижению доступности бензодиазепинового рецепторного участка к соответствующему лиганду. Таким образом, афобазол^* является мембранным модулятором ГАМК-А-бензодиазепинового рецепторного комплекса.

С первых дней лечения в дозе 30 мг афобазол, не являясь агонистом бензодиазепиновых рецепторов, проявляет селективное анксиолитическое действие с активирующим компонентом и не вызывает в отличие от бензодиазепинов седативного эффекта. По данным клинических испытаний, проведенных в ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН РФ, эффективность афобазола не отличается от эффективности диазепама по выраженности анксиолитического действия. Кроме того, препарат не обладает миорелаксантными свойствами и негативным влиянием на показатели памяти и внимания. Особенностью фармакодинамики афобазола^* является то, что седативное действие выявляется в дозах, в 40-50 раз превышающих ED50 для анксиолитического действия. Афобазол* нетоксичен (LD50 у крыс со-

ставляет 1,1 г при ED50 0,0001 г), не обладает эмбриотоксическим, тератогенным действием, мутагенным, аллергезирующими и иммунотоксическими свойствами, не оказывает отрицательного действия на постнатальное развитие потомства и генеративную функцию. Следует особо отметить, что при применении афобазола^* не формируется лекарственная зависимость. В отличие от буспирона афобазол^* является эффективным в лечении больных с ГТР и с расстройствами адаптации. Он хорошо переносится больными, нежелательных лекарственных явлений практически нет и отсутствует синдром отмены.

Классификация анксиолитиков

По химическому строению анксиолитики разделяют на:

•  производные бензодиазепина - адиназолам*, алпразолам , бро- мазепамгидазепам*, диазепам, клобазам*, клоназепам , клоразепат^* , клотиазепин^*, лоразепам, лоразепат^* , медазепам, нитразепам, оксазепам, темазепам^* , тофизопам, триазолам^* , феназепам^*, флунитразепам, эстазолам^* , хлордиазепоксид и многие другие;

•  производные эфиров замещённого пропандиола - мепробамат;

•  производные триметоксибензойной кислоты - триоксазин^* ;

•  производные азаспиродекандиона - буспирон;

•  производные 2-меркаптобензимидазола - афобазол^*;

•  производные дифенилметана - бенактизин (амизил^*);

•  производные различной химической структуры - альпидем^* , гидроксизин, глютетимид^* , мебикар^*, мексидол^*, метилпентинол^* , оксилидин^* и другие.

В клинической практике традиционно выделяют группу «дневных транквилизаторов», у которых наименьшим образом выявляются сопутствующие анксиолитическому эффекты, такие, как седативный, снотворный, миорелаксантный. К этой группе относятся следующие препараты: мезапам, триоксазин^* , тофизопам (грандаксин^*), гидазепам^*. Все дневные транквилизаторы, в том числе и новый анксиолитик афобазол^*, можно назначать амбулаторно и в дневное время.

Фармакокинетика

Бензодиазепины при пероральном приёме хорошо всасываются и быстро проникают в кровь. Максимальная концентрация в плазме крови для большинства препаратов достигается через 1-2 ч после введения. Вместе с тем оказалось, что диазепам и хлордиазепоксид значительно лучше всасываются и проникают в ЦНС при приёме внутрь, чем при внутримышечном введении, что важно для быстрого контроля острой тревоги. Внутривенное введение диазепама является одним из наиболее эффективных методов купирования судорожного синдрома,

среди бензодиазепинов быстрее всасывается клоразепат^* , а наиболее медленно - празепам^* и оксазепам. При в/м введении наиболее быстрое и пропорциональное всасывание имеет лоразепам. Пик концентрации в крови при пероральном приёме варьирует у отдельных препаратов и достигается в среднем за 1-4 ч (см. табл. 28-16), что также имеет важное клиническое значение. Например, для быстрого достижения анксиолитического эффекта лучше применять диазепам или клоразепат^* , а не хлордиазепоксид или оксазепам.

Бензодиазепины связываются с альбуминами крови, уровень связывания у отдельных препаратов колеблется от 80 до 95% (например, у диазепама он составляет 95%, у оксазепама - 90%, у алпразолама - около 85%). Ещё большее клиническое значение имеет период полувыведения препарата (см. табл. 28-16), в соответствии с которым все бензодиазепиновые производные можно разбить на 3 категории:

•  длительного действия (период полувыведения вместе с метаболитом составляет более 25 ч) - хлордиазепоксид, диазепам, клоназепам, нитразепам, флунитразепам и медазепам;

•  средней длительности действия (период полувыведения от 10 до 25 ч) - лоразепам, бромазепам, оксазепам, и др.

•  короткого действия (период полувыведения около 10 ч) - триазолам^* , мидазолам.

Увеличение длительности элиминации у многих препаратов связано с периодом полувыведения их активных метаболитов (см. табл. 28- 16), что может вызвать явления кумуляции. К ним, например, относятся диазепам, клоразепат^* , празепам^* , галазепам^* , деметилированный метаболит (дезметилдиазепам) которых выводится за 50-100 ч. Следует отметить, что такие анксиолитики, как алпразолам, диазепам, золпидем, клоназепам, мидазолам, и триазолам^* , метаболизируются через систему цитохромов CYP3A3/4, а диазепам дополнительно и CYP2C19, что следует учитывать при их назначении с другими ЛС, чтобы избежать нежелательного лекарственного взаимодействия. Некоторые бензодиазепины (оксазепам, лоразепам, бромазепам) не образуют активных метаболитов, они сразу связываются с системой ферментов глюкуронилтранфераз (UGT2В7), ацетилируются или сульфатируются и быстрее выводятся из организма. Метаболический путь этих препаратов значительно короче и они не оказывают чрезмерной нагрузки на печень и, как следствие, значительно легче переносятся больными, даже в случае снижения функциональной активности печени (например, при алкоголизме или у лиц пожилого возраста) или при конкурентном взаимодействии с другими ЛС. Выводятся бензодиазепины, в основном, с мочой или с калом (10%) в виде конъюгатов и около 0,5-2% - в неизмённом виде.

Скорость элиминации бензодиазепинов зависит также от их липофильности. Более липофильные препараты, прежде всего диазепам, интенсивнее проникают через гемато-энцефалический барьер и, следовательно, их непосредственное психотропное действие наступает через меньший промежуток времени после введения. Оно, однако, быстрее и истощается, так как происходит перераспределение препарата в периферические жировые ткани. Препараты с низкой липофильностью, такие, как лоразепам и оксазепам, действуют медленнее, но более длительно, так как концентрация в мозге поддерживается дольше. С возрастом, а также при заболеваниях печени период полувыведения бензодиазепинов может возрастать в 2 и более раз, что приводит к развитию кумуляции. В этих случаях более предпочтительным является применение оксазепама и лоразепама, не подвергающихся деметилированию или гидроксилированию в печени.

Таблица 28-16. Фармакокинетические параметры анксиолитиков и их активных метаболитов

Все бензодиазепины обладают сходным по выраженности анксиолитическим эффектом и спектром нежелательных лекарственных реакций. Основные различия между препаратами, определяющие их клинический выбор, заключаются в фармакокинетических свойствах (коротко-, средне- и длительнодействующие препараты) и мощности

действия, которое коррелирует с силой связывания с ГАМК-А-рецепторами и уровнем эффективной дозы (табл. 28-17).

Таблица 28-17. Основные фармакокинетические различия, обусловливающие клинический выбор анксиолитика

Особенности фармакокинетики афобазола*: это «коротко живущее» средство с периодом полувыведения при приёме внутрь - 0,82+0,54 ч, поэтому кратность применения разовой дозы - 3 раза в сутки. Средняя величина максимальной концентрации (С_mах) - 0,130+0,073 мкг/мл; среднее время удержания препарата в организме (МRТ) - 1,60+0,86 ч. Для афобазола* характерен высокий клиренс, обеспечивающий быстрое перераспределение из плазмы крови в ткани и органы, поэтому с первых дней (5-7 день) терапии в суточной дозе 30 мг начинает проявляться анксиолитическое и активизирующее действие препарата, достигая максимального терапевтического эффекта к 4 нед. При длительном применении афобазола^* не выявлено ослабления его анксиолитическоно эффекта и признаков синдрома отмены.

Показания. Различные тревожные синдромы непсихотического уровня как острые, так и хронические, развивающиеся в рамках различых пограничных состояний.

Особо отметим перспективы, которые открывает перед врачом использование в лечебной практике нового транквилизатора афобазола^*:

•  ГТР;

•  тревожные расстройства при заболеваниях соматической сферы: сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, органов пищеварения;

•  неврастения;

•  расстройства адаптации.

Кроме того, применение афобазола^* особо показано людям с преимущественно астеническими личностными чертами в виде тревожной мнительности, неуверенности, повышенной ранимости и эмоциональной лабильности, склонных к «пассивному» фенотипу эмоциональнострессовой реакции.

Противопоказания - индивидуальная непереносимость, миастения, порфирия, декомпенсированная лёгочная недостаточность, повышенная чувствительность к бензодиазепинам, злоупотребление алкоголем или лекарственными препаратами, тяжёлые нарушения функций печени и почек, I триместр беременности.

Режим дозирования

При подборе адекватной дозы анксиолитика необходимо руководствоваться правилом «минимальной достаточности», т.е. подобрать такую дозу, чтобы обеспечить нормальный режим функционирования больного (контроль тревоги при минимуме побочных эффектов). Помимо профиля психотропной активности, при выборе ЛС необходимо руководствоваться приведёнными выше его индивидуальными фармакокинетическими параметрами и прежде всего скоростью всасывания и периодом полувыведения (см. табл. 28-16).

Средние дозы основных анксиолитиков, применяемых для купирования состояний острой тревоги и при проведении длительной терапии, приведены в табл. 28-19.

Таблица 28-19. Уровень доз основных анксиолитиков при лечении состояний тревоги

Прекращение применения, особенно коротко действующих анксиолитиков, следует проводить постепенно с целью предотвращения развития синдрома отмены.

В последние годы значительные успехи в лечении панического расстройства были достигнуты с помощью применения новых анксиолитиков: альпразолама^* , адиназолама^* и клоназепама (ривотрил^*). При этом рекомендуемые дозы обычно выше, чем при лечении других тревожных состояний.

Имеются данные о том, что некоторые анксиолитики (диазепам , лоразепам, феназепам^*, клоназепам) способны купировать психотическую тревогу. Нередко в сочетании с нейролептиками и солями лития их используют при купировании тяжёлого психомоторного возбуждения у маниакальных и психотических больных. Особое значение применение анксиолитиков приобретает при явлениях нейролептической интолерантности, которая достаточно часто встречается у больных шизофренией с признаками органической недостаточности ЦНС.

Помимо тревожных состояний, другим, наиболее частым показанием к применению анксиолитиков бензодиазепинового ряда являются нарушения сна. В этих случаях выбирают быстродействующие и коротко живущие препараты, с тем, чтобы предотвратить дневную сонливость (триазолам^* , флунитразепам, темазепам^* и др.). При сочетании бессонницы с тревогой желательно разовое (перед сном) применение более длительно действующих препаратов (диазепам, клоразепат^* ). Более детально вопросы применения анксиолитиков для лечения расстройств сна освещены в разделе о снотворных средствах.

Анксиолитики с успехом применяются также для купирования явлений абстиненции и делириозных нарушений при хроническом алкоголизме и наркомании. В этих целях обычно применяют хлордиазепоксид, феназепам^* или диазепам. Дозы и способ введения зависят от тяжести состояния. Другие фармакологические свойства бензодиазепинов используются при лечении больных эпилепсией (клоназепам, диазепам) и столбняка (диазепам в/в из расчёта 3-10 мг/кг в сутки), в анестезиологической практике - в качестве премедикации при проведении эндоскопических исследований или оперативных вмешательств; в акушерской практике - с целью премедикации и для ускорения раскрытия шейки матки во время родов; при некоторых неврологических расстройствах, протекающих с повышением мышечного тонуса (миорелаксирующее действие), включая резистентную к корректорам экстрапирамидную неврологическую симптоматику (акатизия, дистония, мышечная ригидность). Нередко эти препараты применяют также в качестве вегетостабилизаторов при вегетососудистых дистониях

и диэнцефально-кризовой симптоматике (диазепам, тофизопам), а в сочетании с другими средствами - для облегчения кардиалгий и нарушений ритма.

Нежелательные лекарственные реакции

В отличие от нейролептиков и антидепрессантов анксиолитики не вызывают выраженных нежелательных лекарственных реакций и хорошо переносятся больными. Более того, у многих соматически ослабленных больных вегетостабилизирующий эффект бензодиазепинов оказывает дополнительное благоприятное влияние.

Тем не менее длительно действующие бензодиазепины могут вызывать дневную сонливость, слабость и другие явления гиперседации. Длительный период полувыведения метаболитов у ряда препаратов (см. табл. 28-16) способствует развитию явлений кумуляции, которая может выражаться в ослаблении концентрации внимания, трудностях при запоминании новой информации, забывчивости, пониженном уровне бодрствования и даже спутанности сознания. Объективные нейропсихологические тесты у здоровых добровольцев показывают, что даже в небольших дозах бензодиазепины вызывают лёгкие нарушения некоторых интеллектуальных функций и психомоторных навыков - так называемый феномен поведенческой токсичности. Выраженность этих явлений уменьшается по мере адаптации к препарату. Поэтому при приёме анксиолитиков не рекомендуется водить машину и работать с другими сложными механизмами, требующими предельного сосредоточения внимания. Особенно часто эти явления наблюдаются при употреблении во время лечения этанола даже в небольших дозах.

У некоторых больных применение анксиолитиков может вызвать так называемые парадоксальные реакции - усиление ажитации и агрессивных тенденций, нарушения сна. Как правило, они возникают в первую неделю лечения у больных, злоупотребляющих алкоголем и ранее склонных к потере контроля над собой. Эта симптоматика обычно проходит спонтанно или при снижении дозы препарата.

Внутривенное введение диазепама больным с хроническим бронхитом или эмфиземой лёгких снижает чувствительность дыхательного центра к содержанию углекислого газа в крови, что может существенно осложнить ситуацию. В этих случаях лучше использовать парентеральное применение лоразепама. При использовании короткодействующих бензодиазепинов-гипнотиков на пике концентрации в крови могут наблюдаться кратковременные периоды антероградной амнезии.

Более редко встречаются другие побочные эффекты: мышечная гипотония, физическая слабость, атаксия, головокружение, головные

боли, тошнота, боли в животе, запоры, дизартрия, повышение массы тела, кожные высыпания, недержание мочи и кала, нарушение половой функции, включая дисменорею, и в единичных случаях агранулоцитоз. При применении диазепама может развиваться обострение глаукомы.

Спектр нежелательных явлений других анксиолитиков может несколько отличаться от бензодиазепиновых производных, хотя большинство из них, особенно в начале применения, дают излишнюю седацию и вызывают явления «поведенческой токсичности». Практически не обладает этими свойствами препарат буспирон. Однако при его применении относительно часто наблюдаются головная боль, головокружение и тошнота. Особенно выгодно по спектру нежелательных лекарственных реакций отличается отечественный анксиолитик афобазол^*, у которого, по данным клинических исследований, НЛР практически отсутствовали: доля таких НЛР, как кратковременная тошнота и головная боль, составила 0,1 и трактовались они авторами как мавловероятно связанные с применением данного препарата.

Наиболее отрицательной стороной длительного применения анксиолитиков является развитие психической и физической зависимости. По сравнению с барбитуратами и этанолом у анксиолитиков эта способность выражена значительно меньше. Чаще других препаратов лекарственную зависимость вызывают мепробамат, хлордиазепоксид, клоразепат^* , диазепам, а также короткодействующие бензодиазепины. Риск появления зависимости возрастает у лиц, склонных к злоупотреблению алкоголем, при самопроизвольном повышении дозировок и особенно при непрерывном применении препаратов более двух месяцев. Резкая отмена терапии ведет к развитию абстинентной симптоматики (тревога, тремор, бессонница, возбуждение, головная боль, потеря аппетита, тошнота, гипергидроз, кошмарные сновидения, колебания сосудистого тонуса, сердцебиение, мышечные подергивания, делириозная симптоматика, судорожный синдром и др.). Эти явления следует дифференцировать с рецидивом невротической тревоги. Необходимо особо отметить, что новый оригинальный анксиолитик афобазол^* не вызывает ни психической, ни физической зависимости, а также синдрома отмены и практически не имеет нежелательных явлений, поэтому он может более широко использоваться не только психиатрами и неврологами, но и врачами общей практики, учитывая и тот факт, что афобазол^* официально разрёшен к безрецептурному отпуску.

А при применении длительно действующих бензодиазепинов синдром отмены может появиться через 7-10 дней после прекращения терапии. Чтобы избежать этих явлений, отмену терапии, особенно при

уже сформированной зависимости, нужно проводить крайне постепенно (в течение 2-6 нед) и быстрее подключать психотерапевтические и социальные меры коррекции. Вегетативную симптоматику абстинентного синдрома можно значительно облегчить присоединением β-адреноблокаторов или карбамазепина (финлепсин*, тегретол*).

В связи с массовым распространением анксиолитиков актуальна проблема передозировки. Обычно у больных, не страдающих тяжё- лыми соматическими расстройствами, появляется резкая заторможенность, вплоть до ступора, и они засыпают глубоким сном, который может продолжаться до двух суток. В отдельных случаях наблюдаются дизартрия, ригидность или клонические подергивания мышц конечностей. Поэтому в сравнении с другими психотропными средствами передозировка бензодиазепинов (например, с суицидальной целью) значительно менее опасна для жизни.

Лекарственное взаимодействие

Анксиолитики можно сочетать с другими психотропными средствами. Они потенцируют седативное и анксиолитическое действие нейролептиков, что позволяет снизить их дозу. Ингибиторы МАО, кофеин, стрихнин и коразол снижают терапевтическую эффективность бензодиазепиновых производных. По сравнению с барбитуратами, бензодиазепиновые препараты мало влияют на индукцию печёночных ферментов. Они могут понижать содержание барбитуратов в крови. В отличие от них уровень фенитоина в плазме крови может повышаться. Циметидин и омепразол вследствие конкурентной блокады ферментов печени могут на 50% повышать содержание в плазме крови диазепама и хлордиазепоксида и усиливать седативные эффекты, а также нарушают метаболизм нитразепама, альпразолама^* и триазолама^* , но не вмешиваются в метаболизм оксазепама, лоразепама и темазепама^* . Анксиолитики заметно снижают толерантность организма к алкоголю, что может привести к интоксикации при употреблении умеренной дозы алкоголя. При сочетании бензодиазепинов с алкоголем и другими веществами, угнетающими ЦНС (нейролептики, наркотические анальгетики, барбитураты, антигистаминные препараты и др.), седативные эффекты могут резко усиливаться вплоть до угнетения дыхания. Эуфиллин^*, теофиллин и кофеин уменьшают эффективность диазепама, лоразепама и других бензодиазепиновых производных. Соли вальпроевой кислоты примерно в два раза увеличивают содержание свободной фракции диазепама в крови, усиливая его клинические эффекты. Рифампицин увеличивает, а изониазид снижает клиренс диазепама и других бензодиазепинов. Дисульфирам (тетурам^*) нарушает метаболизм диазепама, хлордиазепоксида и других бензодиазепинов,

разрушающихся путем деметилирования и гидроксилирования, но не меняет метаболизм лоразепама и оксазепама. Гепарин натрия может увеличивать свободную фракцию в крови диазепама, хлордиазепоксида и оксазепама. Применение пероральных контрацептивов обычно снижает клиренс диазепама, хлордиазепоксида и алпразолама. Последний может также увеличивать содержание в плазме крови имипрамина. β-Адреноблокаторы способны понижать клиренс диазепама. Глюкагон и другие гипергликемические средства снижают содержание в плазме крови всех бензодиазепинов, за исключением хлордиазепоксида.

Афобазол^* не оказывает влияния на наркотический эффект этанола и гипнотическое действие тиопентала натрия. Потенцирует противосудорожный эффект карбамазепина. Вызывает усиление анксиолитического действия диазепама.