1.ОСНОВЫ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ НЕВРОЗОВ

Общие положения

При обсуждении вопросов психофармакологического лечения неврозов автор попытается совместить близкое к традиционному понимание неврозов как непсихотических расстройств психогенной (точнее, психогенно-личностной) природы с трактовкой и систематикой невротических расстройств в МКБ-10.

Излагать вопросы терапии неврозов, в том числе психофармакотерапии, полностью основываясь на МКБ-10, чрезвычайно сложно.

С одной стороны, в МКБ-10 идеология, систематика и диагностические критерии невротических расстройств крайне противоречивы. Понятие “невроз” используется в ней с оговорками и скепсисом, как дань историческим традициям. С другой – раздел, посвященный неврозам, – один из наиболее обширных и детализированных. Он состоит более чем из 50 рубрик. При этом (табл. 1) к неврозам отнесены как психогенные непсихотические расстройства, так и непсихотические расстройства, связь которых с ситуационно-стрессовыми факторами не установлена или отсутствует, а также некоторые расстройства, всегда и обоснованно рассматривавшиеся как психотические (диссоциативные – истерические) фуги, трансы, синдром Ганзера.

Между тем и теоретическая, и практическая (для выбора терапии) необходимость разграничения истинных неврозов и клинически сходных с ними расстройств непсихогенного происхождения (неврозоподобных) очевидна и относится к числу давних и центральных положений пограничной психиатрии.

Один из постулатов лечения неврозов – ведущая роль психотерапии и подчиненное, вспомогательное место психофармакотерапии. В теоретическом и отчасти в практическом плане это положение справедливо, если исходить из понимания неврозов как непсихотических расстройств психогенной или психогенно-личностной природы.

Лечение истинных неврозов может проводиться исключительно психотерапевтическими методами, особенно при небольшой давности, глубине и нестабильности невротических расстройств и настроенности больного именно на психотерапию.

В большинстве же случаев лечение невротических расстройств в реалиях нашей страны должно быть комплексным, включающим и психотерапию, и фармакотерапию, иногда оно бывает и только медикаментозным. Фактически психотерапия и фармакотерапия во многих случаях занимают равное по значимости место в коррекции невротических расстройств. Такая ситуация связана с рядом обстоятельств: недостаточное количество квалифицированных психотерапевтов, сложность проведения длительной, индивидуальной психотерапии в условиях государственных психиатрической, психотерапевтической служб, чрезмерно высокая стоимость для большинства больных психотерапии в коммерческих психотерапевтических учреждениях. Наконец, во многих случаях параллельное лечебное воздействие и на психическую, и на биологическую составляющую невротических расстройств логично и оправдано.

Достоинства и недостатки психофармакотерапии представлены в табл. 2. К достоинствам психофармакотерапии неврозов в целом относятся простота и удобство применения медикаментов, быстрота действия (часто), возможность длительного амбулаторного использования многих препаратов, относительно широкий выбор психофармакологических средств, адресованных к разным проявлениям невротических расстройств, позитивное влияние на податливость больного психотерапии и ее эффективность (нередко), экономия времени врача и больного.

Психофармакотерапия неврозов обладает и целым рядом недостатков: нечеткость или спорность показаний к применению части препаратов, недостаточная эффективность медикаментозной терапии при некоторых формах невротических расстройств, ее преимущественно симптоматическое действие, сходство побочных действий некоторых препаратов с невротическими проявлениями и как следствие возможность усиления последних в ходе лечения, несовместимость амбулаторной фармакотерапии с некоторыми видами деятельности, негативное отношение части больных неврозами к психофармакологическим средствам, высокая стоимость многих препаратов последних поколений, отсутствие разрешения к применению большинства новых препаратов у детей младше 15 лет.

Существенными препятствиями для амбулаторного использования психофармакологических средств при невротических расстройствах являются массовая автомобилизация страны (не всякий больной готов или может временно отказаться от пользования личным транспортным средством), отрицательное влияние большинства этих препаратов на сексуальные функции; наконец, весьма распространенное в населении негативное отношение к психофармакотерапии в целом, во многом обусловленное пугающей информацией в масс-медиа.

Значительная доля больных неврозами предпочитают психотерапевтическое лечение. Вместе с тем достаточно многочисленны пациенты, отдающие предпочтение лекарственной терапии. Именно у этой категории больных можно ожидать наилучших результатов психофармакотерапии, в частности, за счет самовнушения и косвенного внушения.

Психофармакотерапия в отличие от некоторых видов психотерапии (когнитивной, поведенческой) обладает преимущественно симптоматическим, отчасти патогенетическим, но не этиотропным действием. Вместе с тем преходящее лекарственное улучшение может перейти в стойкую ремиссию за счет лечебного влияния временного фактора.

Психофармакологические препараты, преимущественно применяемые в терапии невротических расстройств

Из 6 классов психофармакологических средств в лечении неврозов фактически в основном используются четыре (кроме психостимуляторов и стабилизаторов аффекта, которые почти не применяются) – табл. 3.

Наиболее широкое применение находят транквилизаторы и антидепрессанты, которые делят первое – второе места по значимости среди классов психофармакологических средств в лечении неврозов.

Транквилизаторы (табл. 4) за последние 10–15 лет в известной мере утратили господствующее положение, обусловленное тем, что спектр их действия охватывает практически все психопатологические синдромы непсихотического уровня. Основная причина – риск возникновения зависимости и как следствие – ограничение длительности курсовой терапии 2 нед, по зарубежным данным, и 3–4 нед, по некоторым отечественным. Столь короткий курс во многих случаях бывает явно недостаточным.

Второй существенный фактор – известное разочарование в эффективности транквилизаторов, которая долго идеализировалась. Далеко не всегда оказывается действенным и наиболее активный способ их применения – внутривенное капельное введение значительных или высоких доз.

Третий момент – при редком возникновении опасных для жизни побочных эффектов и осложнений почти обязательное развитие таких субъективно неприятных и объективно мешающих полноценному бытию побочных действий транквилизаторов-анксиолитиков, как вялость, дневная сонливость, замедление психических и моторных реакций. Последнее особенно актуально при амбулаторном применении транквилизаторов у работающих больных.

Тем не менее транквилизаторы могут использоваться в виде коротких курсов, в том числе повторных, практически при всех клинических формах неврозов.

Наиболее употребительны из транквилизаторов-анксиолитиков алпразолам, феназепам, реланиум, клоназепам, лоразепам, атаракс, из дневных транквилизаторов – грандаксин, мезапам, нозепам, из транквилизаторов с преобладанием снотворного действия – нитразепам, рогипнол, дормикум.

Показания к применению антидепрессантов (табл. 5) более ограниченные, по сравнению с транквилизаторами, если иметь в виду общую группу невротических расстройств: в основном это тревожно-фобические, обсессивно-компульсивные расстройства и невротические депрессии.

Общим преимуществом тимоаналептиков является возможность их длительного применения, а почти общим недостатком – сравнительно медленный эффект, оценить который хотя бы предварительно можно, как правило, не ранее 3–4 нед после назначения препаратов.

ТЦА продолжают широко использоваться. К их наиболее существенным достоинствам относятся доступность, приемлемая стоимость амбулаторной терапии, наличие инъекционных форм, возможность применения у детей. Основной недостаток – частое наличие противопоказаний, особенно у лиц позднего возраста, частота и выраженность побочных эффектов, в том числе антихолинергических, которые совпадают с соматовегетативными проявлениями невротических расстройств и могут способствовать их усилению. Этот недостаток в значительной мере нивелируется очень медленным наращиванием доз: есть рекомендации увеличивать суточную дозу ТЦА всего на 10 мг в неделю. Следует отметить, что в больничных условиях внутривенное капельное введение ТЦА часто обладает эффектом косвенной суггестии и позволяет существенно уменьшить их дозу.

СИОЗС отличаются в целом лучшей переносимостью и, по данным многих исследований, большей эффективностью по сравнению с ТЦА (хотя результаты сравнения не вполне однозначны). Вместе с тем серотонинергические антидепрессанты уступают ТЦА по некоторым характеристикам. Прежде всего это недостаток немедицинского плана – меньшая в настоящее время экономическая доступность, связанные с ней проблемы длительной амбулаторной терапии, кроме того, отсутствие инъекционных форм у большинства препаратов и невозможность использования у детей (за исключением золофта).

Достоинства и недостатки ОИМАО-А (аурорикс) в основном соответствуют тому, что отмечено в отношении СИОЗС.

Коаксил, пиразидол, ремерон, иксел, гептрал, леривон – антидепрессанты с разной химической структурой, механизмами действия и разной активностью, обладающие хорошей или удовлетворительной переносимостью, также могут широко использоваться в лечении невротических расстройств.

Нейролептики – третий по значимости класс психофармакологических средств, применяемый в лечении неврозов (табл. 6).

Перечень используемых нейролептиков и цели их использования достаточно широкие. Во-первых, они применяются в малых дозах в качестве вынужденной замены после краткосрочной терапии транквилизаторами, учитывая их седативное, противотревожное действие. Могут назначаться как дополнительные анксиолитические средства с самого начала медикаментозного лечения невротических расстройств (сонапакс, неулептил, хлорпротиксен, тизерцин, капельный галоперидол, флюанксол). Во-вторых, нейролептики назначаются с целью коррекции нарушений поведения (неулептил, сонапакс), которые типичны не только для тревожно-фобических и обсессивно-компульсивных расстройств. Они входят в число составляющих клинической картины практически любого невроза.

Нейролептики (прежде всего производные фенотиазина) показаны при истерических (диссоциативных) расстройствах, в том числе при истероневротических депрессиях, что было экспериментально обосновано и подтверждено клиническими и клинико-статистическими данными сотрудников нашей кафедры.

Есть сторонники широкого использования очень малых доз галоперидола при различных формах неврозов.

В настоящее время предпринимаются попытки применения атипичных нейролептиков (прежде всего рисполепта в растворимой форме) при лечении невротических расстройств. Есть сведения о его перспективности в этом плане.

Набор клинических эффектов ноотропов (табл. 7) выглядит весьма привлекательно: антиастенический, вазовегетостабилизирующий, психостимулирующий или седативный эффекты, улучшение когнитивных функций, повышение стресс-устойчивости. Однако эти действия выражены у многих ноотропов очень неравномерно или незначительно. В качестве антидепрессивных, психостимулирующих или седативных средств ноотропы самостоятельного значения не имеют (исключая фенибут, который сочетает ноотропные и достаточно отчетливые транквилизирующие свойства). Препараты этого класса в основном применяются при неврастении, астеновегетативных нарушениях в структуре других клинических форм неврозов как дополнение к основной психофармакотерапии.

В медикаментозном лечении неврозов используются препараты, не относящиеся к психофармакотерапевтическим. Имеются в виду в первую очередь b-блокаторы (анаприлин/пропранолол и др.), ослабляющие вегетативное напряжение, тахикардию, тремор и положительно влияющие на тревожные проявления в целом. Особенно часто эти препараты применяются при тревожно-фобических расстройствах, но могут назначаться и при других вариантах невротических расстройств с тревожным компонентом и более выраженной вегетодистонией. Однако приходится учитывать, что длительное регулярное применение b-блокаторов может привести к формированию зависимости.

Коррекция вегетативной составляющей неврозов – одна из важнейших задач. Помимо b-блокаторов вегетостабилизирующим действием обладают транквилизаторы, особенно дневные. Весьма действенны немедикаментозные методы – водные процедуры, физиотерапия, лечебная физкультура.

Медикаментозное лечение частных клинических форм невротических расстройств

В последние годы, пожалуй, наибольшее внимание уделяется лечению фобий, что связано с их значительной и продолжающей расти распространенностью, склонностью фобий к рецидивирующему или хроническому течению, часто глубоким нарушением социального функционирования (вплоть до инвалидизации) вследствие избегающего поведения и нередкой терапевтической резистентностью фобических расстройств. Кстати, по мнению автора, к фобиям, а не к пароксизмальной тревоге, следует относить панические атаки, учитывая их клиническую структуру и содержание переживаний.

К настоящему времени сформировалась почти единая позиция, в соответствии с которой ведущая роль в терапии фобий перешла от транквилизаторов к антидепрессантам.

Эффективность транквилизаторов при фобических расстройствах не столь высока, как казалось в начале их применения. Применение транквилизаторов ограничено по срокам. Их отмена часто сопровождается обострением или возобновлением фобий. Тем не менее транквилизаторы сохранили заметное место в терапии фобических расстройств.

Преимущественно применяются алпразолам, клоназепам, феназепам, лоразепам и реланиум.

Таблица 1. Роль ситуационно-стрессовых факторов в диагностике невротических расстройств (согласно МКБ-10)

Варианты невротических расстройств	Диагностическое значение ситуационно-стрессовых факторов
Фобические и тревожные расстройства	Диагностического значения не имеют
Обсессивно-компульсивные расстройства	То же
Неврастения	“ “
Синдром деперсонализации- дереализации	“ “
Дистимия	Малосущественное диагностическое значение
Расстройство приспособительных реакций	Важное диагностическое значение
Диссоциативные расстройства	То же

 

Таблица 2. Достоинства и недостатки психофармакотерапии невротических расстройств в целом

Достоинства	Недостатки
Простота и удобство применения препаратов	Нечеткость или спорность показаний к применению препаратов некоторых классов и групп
Быстрота действия (часто)	Недостаточная эффективность при отдельных формах невротических расстройств
Возможность длительной амбулаторной терапии	Преимущественно симптоматическое действие
Относительно широкий выбор препаратов, адресованных к разным проявлениям неврозов	Сходство некоторых побочных эффектов с невротическими проявлениями, приводящее к усилению последних (иногда)
Позитивное влияние на эффективность психотерапии (нередко)	Несовместимость с некоторыми видами деятельности при амбулаторном лечении
Наличие инъекционных форм ряд препаратов	Негативное отношение части больных неврозами к психофармакотерапии
Экономия времени врача и больного	Высокая стоимость многих препаратов последних поколений Отсутствие разрешения к использованию большинства новых препаратов у детей до 15 лет

 

Таблица 3. Классы психофармакологических средств, используемых в лечении невротических расстройств

Место по частоте применения и значимости	Класс психофармакологических средств	Частота использования при невротических расстройствах
1–2	Транквилизаторы	Используются широко, практически при всех формах невротических расстройств
1–2	Антидепрессанты	Используются широко почти при всех формах невротических расстройств
3	Нейролептики	Используются относительно часто при разных формах неврозов, за исключением неврастении
4	Ноотропы	Используются нередко как дополнительные средства
5	Психостимуляторы	Почти не используются
6	Стабилизаторы аффекта	Почти не используются

 

Таблица 4. Достоинства и недостатки транквилизаторов при лечении невротических расстройств

Преимущественно применяемые транквилизаторы	Достоинства	Недостатки
Транквилизаторы-анксиолитики	Широкий спектр действия, соответствующий основным клиническим проявлениям неврозов	Риск возникновения зависимости при длительном применении
• алпразолам	Наличие инъекционных форм (реланиум, феназепам)	Вынужденная краткосрочность курсового лечения
• феназепам	Возможность использования в качестве скоропомощных	(не более 2–4 нед)
• реланиум	средств при острых невротических расстройствах	Частое возникновение побочных эффектов в виде
• клоназепам	(панические атаки, реакции на острый стресс)	миорелаксации, дневной сонливости, атаксии,
• лоразепам	Относительная безопасность, редкость тяжелых побочных	преходящих нарушений внимания и памяти и др.,
• атаракс	эффектов и осложнений	мешающих использованию у амбулаторных работающих больных
Дневные транквилизаторы
• грандаксин
• мезапам
Транквилизаторы-снотворные
• нитразепам
• рогипнол
• дормикум

 

Таблица 5. Достоинства и недостатки антидепрессантов при лечении невротических расстройств

Препараты		Достоинства	Недостатки
Трициклические антидепрессанты (ТЦА)	• мелипрамин • амитриптилин • анафранил	Доступность Наличие инъекционных форм Возможность длительного применения Большая эффективность по сравнению с другими классами психотропных средств, при невротических депрессиях, тревожно- фобических и обсессивно-компульсивных расстройствах Возможность применения у детей	Более ограниченные по сравнению с транквилизаторами показания к применению (в основном тревожно-фобические, обсессивно-компульсивные расстройства и невротические депрессии)  Относительно медленное действие Значительная частота и выраженность побочных эффектов (в том числе антихолинергического), способных усиливать невротические проявления (тахикардия, тремор и др.)
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)	• паксил • золофт • прозак • ципрамил • феварин	Меньшая частота и тяжесть побочных эффектов Патогенетическая обоснованность применения при фобиях и обсессиях Наибольшая эффективность при тревожно- фобических и обсессивно-компульсивных расстройствах	Меньшая доступность Отсутствие инъекционных форм (кроме циталопрама) Невозможность применения у детей (кроме золофта)
Обратимые ингибиторы МАО (ОИМАО)	• аурорикс
Другие антидепрессанты из разных групп	• коаксил • пиразидол • леривон • иксел • гептрал	“Мягкое” действие Хорошая переносимость (кроме пиразидола)	Отсутствие инъекционных форм Невозможность применения у детей

 

Таблица 6. Нейролептики, преимущественно используемые в лечении неврозов

Наиболее употребительные нейролептики	Цели использования
Неулептил Сонапакс Хлорпротиксен Тизерцин Эглонил Галоперидол в каплях Трифтазин Флюанксол	Вынужденная замена транквилизаторов через 2–4 нед (неулептил, сонапакс, хлорпротиксен, эглонил, галоперидол в каплях, флюанксол) Коррекция нарушений поведения (неулептил, сонапакс) Ослабление тревоги (неулептил, сонапакс, хлорпротиксен, флюанксол) Коррекция истероневротических расстройств (тизерцин, хлорпротиксен, неулептил, сонапакс, эглонил)
Перспективные нейролептики: • Рисполепт • Зипрекса • Клопиксол

 

Таблица 7. Ноотропы (нейрометаболические стимуляторы), используемые в лечении неврозов

Преимущественно используемые препараты	Основные клинические действия	Основные показания к применению при неврозах
Ноотропы-стимуляторы	Антиастеническое	Неврастения
• ноотропил	Вазовегетостабилизирующее	Невротическая депрессия
• пиридитол	Улучшение когнитивных функций	Астеновегетативные, астенодепрессивные
• ацефен	Антидепрессивное	нарушения в структуре других неврозов
• аминалон	Психостимулирующее
Ноотропы-седатики	Седативное
• фенибут	Повышение стресс-устойчивости
• пантогам	Повышение уровня бодрствования
• пикамилон

 

Таблица 8. Суточные дозы антидепрессантов, применяемые в лечении фобий и депрессий

Препараты	Лечение фобий	Лечение депрессий
	наиболее употребительные суточные суточные дозы антидепрессантов, мг	дозы антидепрессантов, мг
		средняя	максимальная
ТЦА
амитриптилин	100–250	150	300
мелипрамин	150–250	200	400
анафранил	100–250	75	300
ССОЗС
коаксил	37,5	37,5	50
СИОЗС
паксил	40–60	20	60
золофт	100–200	50	200
прозак	20–40	20	80
ципрамил	20–40	20	60
феварин	100–200	100	400
ОИМАО-А
Аурорикс	600	300	600

 

Таблица 9. Показания к применению различных методов лечения в рамках монотерапии и комплексной терапии фобий

Варианты терапии	Показания к применению
Монотерапия
Монотерапия антидепрессантами или только психотерапия	Специфические фобии (при актуальных и частых фобических ситуациях) Моносимптоматические формы агорафобии, социофобий, нозофобий Генерализованные фобии в периоды ремиссии (поддерживающая терапия)
Комплексная терапия
I. Антидепресснты + психотерапия	Умеренная степень генерализации фобий, редкие и абортивные панические атаки, неполное избегание фобических ситуаций, отсутствие выраженной тенденции к прогрессированию
II. Транквилизаторы в начале лечения (с заменой на нейролептики через месяц) + антидепрессанты длительно + психотерапия длительно + b-блокаторы	Высокая степень генерализации фобий (вплоть до панфобии), частые и выраженные панические атаки, полное уклонение от пугающих ситуаций, наличие тенденции к прогрессированию, выраженная социальная дезадаптация

 

Таблица 10. Психофармакологические средств, преимущественно используемые при некоторых неврозах

Клинические формы неврозов	Препараты (расположенные в порядке убывания их значимости)
Невротическая депрессия, депрессивный невроз	Антидепрессанты со стимулирующим и сбалансированным действием (мелипрамин, анафранил, паксил, коаксил, приразидол) Транквилизаторы (алпразолам, реланиум, атаракс, мезапам, грандаксин) Нейролептики (малые дозы сонапакса, неулептила, галоперидола, трифтазина, флюанксола, рисполепта в каплях, эглонила) Ноотропы (ноотропил, пиридитол, пикамилон, фенибут) b-Блокаторы
Невротические истерические расстройства	Нейролептики – производные фенотиазина и корректоры поведения (тизерцин, хлорпротиксен, сонапакс, неулептил) Транквилизаторы-анксиолитики (алпразолам, реланиум, в том числе инъекционный, феназепам, лоразепам и др.) Антидепрессанты?
Неврастения	Дневные транквилизаторы (мезапам, грандаксин), тазепам, атаракс Мягкие антидепрессанты сбалансированного действия (коаксил, пиразидол) или минидозы больших антидепрессантов-стимуляторов (мелипрамин) Ноотропы (ноотропил, пиридитол, пикамилон, фенибут, пантогам) b-Блокаторы Стимуляторы растительного происхождения (левзея, лимонник и др.), витамины, адаптогены, антиоксиданты, средства, улучшающие микроциркуляцию

Из антидепрессантов рекомендуется использовать при фобиях в первую очередь анафранил, серотонинергические тимоаналептики и аурорикс.

Преимущества анафранила и СИОЗС, по сравнению с другими тимоаналептиками, в частности, мелипрамином и амитриптилином, заключаются в большей патогенетической обоснованности лечения. Анафранила, как и СИОЗС, обладает выраженной серотонинергической активностью), более высокой эффективностью и лучшей переносимостью, а соответственно, большими возможностями длительного применения. Распространена точка зрения о достаточной эффективности при фобиях относительно невысоких доз СИОЗС, которые заметно ниже доз, используемых при тяжелых депрессиях (табл. 8). При анализе данных разных авторов это положение подтверждается лишь частично: в отношении прозака, ципрамила и феварина. Суточные дозы золофта, паксила и аурорикса, достаточно эффективные при расстройствах фобического круга, близки или соответствуют максимальным.

По данным сотрудников кафедры, эффективность активных доз мелипрамина, амитриптилина существенно не отличается от эффективности СИОЗС. Основной недостаток ТЦА – побочные антихолинергические эффекты, возникающие у каждого пятого больного.

Мелипрамин и амитриптилин особенно показаны при одинаковой или близкой представленности в психическом статусе фобических и депрессивных расстройств.

Табл. 9 содержит показания к применению различных методов лечения невротических фобий. Хотя монотерапия становится все более популярной, показания для монотерапии фобий (одними антидепрессантами или только психотерапевтическими методами) весьма ограничены. Это специфические фобии, моносимптоматические варианты агорафобии, нозофобий, социофобий и те случаи агорафобии и социофобий, когда степень генерализации патологических страхов и степень избегающего поведения невысоки и фобии не обнаруживают отчетливой тенденции к прогрессированию. Кроме того, монотерапия антидепрессантами или психотерапия в самостоятельном виде могут применяться в качестве длительного поддерживающего лечения после успешного курса активной комплексной терапии. При социофобиях и специфических фобиях, возникающих в какой-то одной, относительно редкой и предсказуемой ситуации, бывает достаточно разовых приемов b-блокаторов или алпразолама перед возникновением такой ситуации.

При сочетании разных фобий, наличии нескольких пугающих ситуаций с неполным уклонением показана комбинация антидепрессантов и психотерапии.

При генерализованных фобиях с полным уклонением, дезадаптирующих личность, при частых и выраженных панических атаках, хроническом или рецидивирующем течении фобических расстройств, их тенденции к прогрессированию показана наиболее активная комплексная терапия, которую целесообразно начинать с назначения транквилизаторов, в том числе парентерального. Далее в лечение включают антидепрессанты, психотерапия, вегетостабилизирующие мероприятия. Через 2–3 нед транквилизаторы замещаются нейролептиками-корректорами поведения или малыми дозами нейролептиков-антипсихотиков.

Фобические расстройства в большинстве случаев требуют длительного (не менее 6–12 мес) лечения с очень медленной отменой терапии.

“Сверхмодное” ныне понятие “панические атаки” заслуживает хотя бы краткого специального обсуждения. Панические атаки, особенно первые, по мнению ряда зарубежных, в первую очередь британских, психиатров и по данным нашего коллектива, нередко имеют конкретную биологическую основу, являясь по сути вегетативными кризами с фобическим компонентом, обусловленными эндокринной, церебрально-органической, инфекционно-аллергической или другой висцеральной патологией. В таких случаях особое значение приобретает коррекция соматической основы вегетативных пароксизмов.

При истинных панических атаках показаны транквилизаторы, трициклические или серотонинергические тимоаналептики и вегетостабилизирующие мероприятия.

За рубежом весьма распространена позиция, согласно которой при панических атаках антидепрессанты существенно эффективнее транквилизаторов. По другой версии, подкрепленной клиническими испытаниями, эффективность разных тимоаналептиков зависит от клинических особенностей фобий и других навязчивостей: при панических атаках более эффективен феварин, при социофобиях – аурорикс, при контрастных навязчивостях – золофт. Такая высокая избирательность действия препаратов вызывает определенные сомнения.

Фармакотерапия генерализованного тревожного расстройства практически совпадает с медикаментозным лечением фобий. Используются серотонинергические или трициклические антидепрессанты, самостоятельно (при меньшей выраженности тревожных расстройств) или в сочетании с транквилизаторами, заменяемыми через 2–4 нед на малые дозы нейролептиков. Возможно дополнительное назначение b-блокаторов.

Зарубежные авторы приводят данные о большей эффективности транквилизаторов, а не антидепрессантов именно при генерализованной тревоге в отличие от панических атак, при которых предпочтительны тимоаналептики. Однако ограничения по срокам применения транквилизаторов вынуждают признать их самостоятельное применение спорным, учитывая стойкость генерализованного тревожного расстройства и необходимость длительного лечения. Кстати, генерализованная тревога, почему-то диагностируемая часто в США и относительно редко в России, обусловлена согласно некоторым зарубежным руководствам по психиатрии биологическими, правда, конкретно не установленными факторами и, таким образом, к неврозам в традиционном понимании прямого отношения не имеет, хотя и включена в соответствующий раздел МКБ-10.

Медикаментозное лечение обсессивно-компульсивных расстройств также в значительной мере соответствует терапии генерализованных и затяжных фобий с тенденцией к прогрессированию: антидепрессанты в активных (высоких) дозах, транквилизаторы. Особенность лечения заключается в частом параллельном использовании нейролептиков-антипсихотиков. Последнее отчасти связано с тем обстоятельством, что обсессивно-компульсивные расстройства рано или поздно обнаруживают эндогенные качества. Автору не приходилось встречать сложные ритуалы, навязчивую, а по сути насильственную борьбу с загрязнением вне рамок расстройств шизофренического спектра. Доминирующие в статусе обсессии, по нашим наблюдениям, могут иметь невротическое происхождение лишь при выраженных ананкастических чертах характера.

Психофармакотерапия невротических депрессий и депрессивного невроза (кратковременные и пролонгированные депрессивные реакции, дистимия в МКБ-10) представляет достаточно сложную задачу, особенно при затяжном течении аффективных расстройств (табл. 10).

Известно, что антидепрессанты менее эффективны при психогенных депрессиях по сравнению с эндогенными. Тем не менее тимоаналептики являются основными препаратами в медикаментозном лечении невротических депрессий. В основном используются невысокие и средние дозы антидепрессантов стимулирующего и сбалансированного действия: мелипрамин, анафранил, паксил, пиразидол, коаксил. Их часто сочетают с транквилизаторами, особенно с алпразоламом, или нейролептиками–корректорами поведения. Перспективны рисполепт в малых дозах, флюанксол, зипрекса, учитывая их некоторый активирующий эффект.

С классическими истероневротическими (диссоциативными) расстройствами в виде выраженных телесных дисфункций, имитирующих ту или иную соматоневрологическую патологию, психиатры, работающие в крупных городах, встречаются относительно редко. Вероятные причины этого обстоятельства – патоморфоз истерического невроза, архаичность грубых истерических стигм типа функциональных параличей, блефароспазма, астазии-абазии. Кроме того, пациенты с такого рода расстройствами, по-видимому, преимущественно обращаются к невропатологам.

Психиатрам в основном приходится сталкиваться с истерическим неврозом, проявляющимся жалобами конверсионного характера, малыми истерическими припадками в виде приступов рыданий, перепадами настроения и умеренными поведенческими нарушениями демонстративно-эгоцентрического круга.

При истероконверсионных расстройствах предпочтительными препаратами являются нейролептики фенотиазинового ряда и корректоры поведения. Могут использоваться транквилизаторы. Однако даже в значительных дозах и инъекционной форме психофармакологические средства у больных с грубыми истерическими знаками недостаточно эффективны. Некоторые зарубежные руководства по психиатрии содержат утверждение, что психофармакологическое лечение истерических расстройств вообще не приносит результатов, поэтому следует ограничиться одной психотерапией. Такая позиция излишне категорична, особенно при преходящих, стертых конверсионных симптомах и преобладании в клинической картине аффективных и поведенческих нарушений.

Возможности психофармакотерапии при неврастении ограничивает истощаемость больных. С одной стороны, многие препараты, особенно с седативным действием, могут усиливать астению или вызывать побочные эффекты, сходные с ее проявлениями (вялость, замедление психических и моторных реакций и т.д.). С другой стороны, по меньшей мере спорной представляется целесообразность искусственной мобилизации остаточных психофизических ресурсов личности при помощи психостимуляторов.

Показаны дневные транквилизаторы в связи с их минимальным психорелаксирующим, некоторым активирующим действием и более выраженными вегетостабилизирующими свойствами, малые, мягкие антидепрессанты сбалансированного действия (коаксил, пиразидол), мини-дозы мелипрамина, ноотропы. Дополнительно используются стимуляторы растительного происхождения, витамины, средства, улучшающие микроциркуляцию, антиоксиданты.

Дозы психофармакологических средств и длительность их применения при неврозах варьируют в широком диапазоне. Выбор доз зависит от множества факторов: клинической формы невроза, наличия или отсутствия патологически измененной почвы, субъективной и объективной тяжести и разрешимости невротизирующей ситуации, особенностей течения невроза, индивидуальной переносимости препаратов, отношения пациента к лекарственной терапии и т.д. Основаниями для применения значительных и даже высоких доз препаратов и долгосрочной фармакотерапии являются выраженные затяжные, обнаруживающие тенденцию к прогрессированию фобические и тревожные расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, стойкие невротические депрессии типа дистимии. В большинстве же случаев, учитывая непсихотический регистр расстройств, чувствительность больных неврозами к побочным эффектам медикаментозного лечения дозы препаратов должны быть малыми или по крайней мере средними.

Отдаленные результаты лечения общей группы неврозов вариабельны: по данным разных авторов, стойкая полноценная ремиссия наступает у 35–75% больных. Чаще всего называются показатели порядка 50%, что соответствует и нашим данным. По собственным наблюдениям, устойчивая и глубокая ремиссия в основном бывает в тех случаях, когда непосредственная эффективность терапии достигает уровня практического выздоровления или значительного улучшения.

Компенсация состояний психической дезадаптации при расстройствах невротической структуры может происходить различными путями. Системное представление о механизмах, обеспечивающих функциональную активность барьера психической адаптации, о которых речь шла в первой части руководства, а также характеристики разных групп психотропных препаратов позволяют видеть возможность воздействия на нарушенный адаптационный барьер с помощью активации различных звеньев единой функциональной системы психической адаптации. При этом можно предположить, что компенсация дезадаптированной психической активности достигается разной ценой. В одних случаях возможно «исправление» функциональной деятельности звена (или подсистемы), нарушения в котором привели к дезадаптированному состоянию. В других может быть и усиление (или даже перенапряжение) деятельности других звеньев (подсистем), которые в этом случае благодаря привлечению резервных возможностей компенсируют недостаточную активность нарушенного звена. Наблюдается также сочетание обоих факторов. В любом случае реализация лечебного эффекта определяется перестройкой функциональной активности системы психической адаптации. Целью терапевтического вмешательства должно быть при этом оптимальное воздействие как на нарушенное звено в той или иной подсистеме (что соответствует так называемой патогенетической терапии, непосредственно «исправляющей» нарушения, определяющие болезненное состояние), так и на остальные звенья и подсистемы, с тем чтобы усилить их заместительно-компенсирующую роль в отношении нарушенной активности определенного звена системы.

Избирательность психофармакологического действия проявляется:

— на нейрохимическом уровне в виде селективного воздействия на изолированный механизм, например, обратного захвата одного из нейромедиаторов — серотонина (ингибиторы обратного захвата серотонина — флувоксамин, флуоксетин, сертралин и др.);

— на нейрохимическом уровне в виде селективного воздействия на определенный изолированный субстрат, например специфическое ингибирование отдельного подтипа фермента МАО (ИМАО типа А — моклобемид);

— на молекулярном уровне в виде локального воздействия на определенный тип бензодиазепиновых рецепторов, например на центральные бензодиазепиновые рецепторы (зопиклон, золпидем);

— на клиническом уровне в виде селективного спектра психотропной активности;

— на генетически-детерминированном фенотипическом уровне в виде селективного воздействия на определенный фенотип эмоционально-стрессовых реакций.

Проведенный анализ экспериментально-фармакологических механизмов действия разных групп психофармакологических средств позволяет достаточно четко ориентироваться в точках их приложения при невротических расстройствах. Однако предвидение точной адресации терапевтического воздействия при невротических расстройствах возможно в лечебной практике далеко не всегда. Дело в том, что невротические нарушения, как уже отмечалось, являются результатом ослабления активности всей системы психической адаптации, а не отдельных ее подсистем. Хотя в каждом невротическом или сходном с ним состоянии имеются ведущие психопатологические расстройства (например, преобладание определенных эмоциональных расстройств или нарушений ночного сна и т. д.), они не являются прямым и непосредственным выражением тех нарушений в деятельности звена или даже подсистемы, которые определяют психическую дезадаптацию.

Категорические суждения об определяющем звене, расстройство активности которого привело к ослаблению всей системы психической адаптации, основанные только на клинической симптоматической оценке, могут легко привести к ошибке. Так, при реактивно обусловленном невротическом состоянии ведущей причиной, вызвавшей ослабление возможностей психической адаптации, являются сложившиеся социально-психологические отношения человека.

Однако нередко первым клиническим проявлением и одним из основных симптомов на протяжении всего невротического состояния выступают расстройства ночного сна. Основываясь на ухудшении засыпания больного неврозом как на ведущем проявлении его болезненного расстройства, логично было бы назначить ему снотворные препараты и причислить их к средствам патогенетической терапии, но наступающее под влиянием снотворных препаратов улучшение ночного сна само по себе не может разрешить сложившиеся напряженные социально-психологические отношения и изменить отношение к ним больного неврозом.

Назначение в данном случае снотворных средств способно лишь видоизменить клиническую картину проявления невротического состояния, но не ликвидировать его. Снотворные препараты в связи с этим можно отнести к числу ограниченно действующих компенсирующих средств; их действие реализуется через подсистему, которая обеспечивает состояние бодрствования и сна, оказывая тем самым определенное влияние на состояние общей системы психической адаптации.

Гораздо более широкими возможностями компенсирующего влияния при невротических расстройствах обладают психотропные препараты группы анксиолитиков (транквилизаторов). Это объясняется наличием у них специфического спектра показателей экспериментально-фармакологического действия и клинической активности, а также направленностью терапевтического эффекта на многие болезненные проявления невротического уровня, определяющие характерные психопатологические образования. Обладая достаточно универсальным терапевтическим действием при невротических расстройствах, транквилизаторы соответствующим образом влияют на дисфункции (или на ослабленные возможности активности) различных звеньев во многих подсистемах, формирующих возможности адаптированной психической деятельности. Благодаря этому усиливаются компенсирующие механизмы во многих звеньях различных подсистем системы психической адаптации, что и способствует нормализации активности барьера психической адаптации. Характерно, что в процессе лечения психотропными средствами, как свидетельствуют многочисленные клинические факты, а также данные специально проведенного исследования (Александровский Ю.А., 1973, 1976), в первую очередь уменьшаются эмоциональные компоненты в структуре невротических и неврозоподобных нарушений. Это позволяет предполагать, что подсистемой, «первично» воспринимающей и реализующей терапевтическое воздействие психофармакологических препаратов при невротических расстройствах, является подсистема эмоционального реагирования.

Всесторонняя дифференцированная и динамическая клиническая оценка невротического состояния, учет особенностей личности больного, его темперамента, характера, а также психотравмирующей ситуации, подготовленности человека к ее возможному проявлению и других факторов — все это является основой для выбора наиболее рациональной терапевтической тактики.

Как свидетельствует многолетний опыт, основные условия оптимального применения психофармакологических средств для лечения больных с невротическими расстройствами и всеми пограничными формами психических расстройств могут быть сведены, во-первых, к клинической дифференциации состояния с выделением в тех случаях, когда это возможно, нозологической формы заболевания, ведущего синдрома и этапа его течения; во-вторых, к назначению медикаментозного средства с учетом его общего и элективного действия, обращенного к дифференцированно оцененным особенностям состояния; в-третьих, к взаимосвязи психофармакотерапии с социальной реабилитацией больного, психотерапией, физиотерапией и лечением основного заболевания при наличии неврозоподобной и психопатоподобной симптоматики.

При невротических реакциях стратегия терапии основывается на возможности редукции у больного при помощи психотропных препаратов эмоциональной напряженности с одновременным проведением психотерапии и посильным устранением психотравмирующей ситуации. Стратегия терапии психопатических состояний при их декомпенсации строится также на снижении эмоциональной насыщенности переживаний с помощью психотропных средств, проведении соответствующей психотерапии и длительном комплексном воздействии на больного, направленном на коррекцию психопатических расстройств и профилактику их декомпенсации. При разработке стратегии лечения при патологическом развитии личности необходимо учитывать возможность их вторичной профилактики и снижения прогредиентности патологического процесса с помощью всего арсенала терапевтических средств. При неврозоподобных и психопатоподобных состояниях стратегический план необходимо строить с учетом основного заболевания и возможности проведения его патогенетической терапии. Психофармакологические средства и психотерапия в комплексе общих терапевтических мероприятий занимают при этом хотя и важное, но лишь подчиненное место.

Основой непосредственной терапевтической тактики при всех формах пограничных состояний являются синдромальная оценка психического статуса больного перед назначением лечения и выделение ведущих симптомов.

Необходимо учитывать и этап течения пограничного состояния (острый, подострый и др.). От этого, в частности, во многом зависит продолжительность как купирующей и стационарной, так и амбулаторной терапии психотропными средствами.

Стратегическая, тактическая, нозологическая и синдромальная оценка состояния больного является лишь первым этапом на пути к рациональному выбору лечения. Второй этап связан с сопоставлением выявленных особенностей состояния больного с возможностями различных лечебных средств, что позволяет вести подбор необходимых медикаментозных средств на научной базе, прогнозируя вероятность терапевтического эффекта.

Использование элективных возможностей каждого психотропного препарата создает широкие возможности для выбора индивидуальной терапии. Их дифференцированный выбор определяется синдромотропностью, характерной для каждого препарата, а методика терапии и ее продолжительность — особенностями формы и этапа течения пограничного состояния.

Конечный результат во многом зависит не только от непосредственного действия препарата, но и от закономерностей течения заболевания в условиях активно применяемой терапии. При неврозах и многих неврозоподобных состояниях возможно достаточно быстрое и глубокое лечебное воздействие, способствующее редукции психопатологических расстройств. При расстройствах личности (психопатиях) и психопатоподобных нарушениях с феноменологически сходной симптоматикой терапевтический эффект психотропных средств обычно более симптоматичен. Если конечной целью применения психотропных препаратов при неврозе является купирование (устранение) невротических реакций и полное восстановление адаптационных возможностей больного, то при психопатии терапевтические возможности ограничиваются устранением декомпенсации состояния и его вторичной профилактикой. Для этого, как правило, требуются большие дозы препаратов и более продолжительный курс их приема.

При назначении психотропных препаратов следует учитывать не только их психофармакологическую терапевтическую активность, но и возможность побочного действия (если оценивать действие транквилизаторов, то это — миорелаксация, дневная сонливость, снижение скорости автоматических действий, атаксия и др.), нередко мешающего реабилитационным мероприятиям. В связи с этим на всех этапах применения психотропных препаратов для лечения больных с пограничными состояниями необходимы динамичность, учет всего комплекса терапевтических воздействий и строго индивидуальное в каждом конкретном случае преломление общего терапевтического плана.

Названные положения, использование которых способствует наиболее рациональному выбору терапевтической и реабилитационной тактики (правильная диагностическая оценка болезненного состояния и выбор адекватных терапевтических средств и методики их применения), относятся не только к невротическим расстройствам, но и вообще ко всем заболеваниям. Наряду с этим при невротических расстройствах, в происхождении которых психогенное воздействие занимает несравненно большее место, чем в возникновении всех остальных психических и соматических заболеваний, первостепенное значение имеет проведение психотерапии и использование различных социальных мер воздействия на больного.

На всех этапах лечения больных с невротическими расстройствами необходима взаимосвязь медикаментозной (биологической) терапии и психотерапии. И хотя каждый из этих методов может иметь самостоятельное значение, однако лишь в комплексе они позволяют осуществить наиболее близкое к оптимальному лечебное воздействие. Во время проведения лечебного курса значение психофармакотерапии и психотерапии в общем терапевтическом воздействии изменяется в зависимости от динамики состояния; неизменным остается одно: комплексное и динамичное применение индивидуально подобранных психотропных препаратов и психотерапевтических методов дает более выраженные и стабильные результаты лечения по сравнению с использованием только психофармакотерапии или только психотерапии.

2. ФАКРМАКОКИНЕТИКА КАК НАУКА. Пути АБСОРБЦИИ, ВВЕДЕНИЯ, БИОТРАНСФОРМАЦИИ, ЭЛИМИНАЦИИ

Фармакокине́тика (от др.-греч. φάρμακον — лекарство и κίνησις — движение) — раздел медицины, изучающий кинетические закономерности химических и биологических процессов, происходящих с лекарственным средством в организме млекопитающего. Фармакокинетику не следует путать с фармакодинамикой; говорят, что фармакокинетика — это наука о химических превращениях лекарства в организме, тогда как фармакодинамика — это наука о механизме действия лекарства на организм.

Иначе говоря, фармакокинетика — это судьба отдельно взятой молекулы лекарственного вещества (биохимическая трансформация молекул лекарства в организме), а фармакодинамика — это судьба организма после действия этого лекарственного вещества ( механизм действия и эффекты)

Основные фармакокинетические процессы: всасывание, экскреция (выведение), распределение и метаболизм.

Содержание

  [убрать] 

• 1 История развития

• 2 Методы исследования

• 3 Фармакокинетические процессы

  • 3.1 Всасывание

  • 3.2 Распределение по органам и тканям

  • 3.3 Метаболизм

  • 3.4 Экскреция

• 4 Литература

• 5 См. также

• 6 Ссылки

История развития[править | править исходный текст]

Основы фармакокинетики создавались учёными разных специальностей в различных странах.

В 1913 немецкие биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен предложили уравнение кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной фармакокинетике для описания метаболизма лекарственных средств.

Шведские физиологи Э. Видмарк, Д. Тандберг (1924) и T. Теорелл (1937) применяли системы дифференциальных уравнений при анализе различных способов введения лекарственных средств.

Американский физиолог В. Гамильтон и другие (1931) использовали метод статистических моментов для оценки параметров фармакокинетики по экспериментальным данным.

Основы метаболизма лекарственных средств были заложены английскими биохимиками X. Бреем, В. Торпом и К. Уайтом (1951).

Практические аспекты применения фармакокинетики для оптимизации фармакотерапии разрабатывали К. Лапп во Франции (1948—1956), А. ван Гемерт и др. в Дании (1950), Э. Крюгер-Тиммер (1960) и, собственно фармакокинетику, — Дост (1953—1968) в Германии (последний — автор термина «фармакокинетика»).

Развитие фармакокинетики до начала 50-х гг. 20 в. сдерживалось отсутствием высокочувствительных и селективных методов анализа микроконцентраций лекарственных веществ в биологических средах и недостаточнойкомпьютеризацией исследований. С решением этих проблем фармакокинетика получила дальнейшее развитие. В России развитие фармакокинетики началось в 60-х гг. и связано с именами В. А. Филова, В. H. Соловьёва и В. П. Яковлева.

Методы исследования[править | править исходный текст]

Фармакокинетика содействует решению проблемы эффективности и безопасности фармакотерапии путём исследования зависимости терапевтического, токсического и побочных эффектов лекарственных средств от их концентраций в месте действия или в анализируемой биологической среде (чаще всего в крови) и расчёту оптимальных режимов введения препаратов для создания и поддержания оптимальных концентраций лекарственных веществ.

Для определения микроконцентраций лекарственных веществ и продуктов их метаболизма используют хроматографию, спектральный, иммунохимический, радиоизотопный и другие методы.

Фармакокинетические процессы[править | править исходный текст]

Всасывание[править | править исходный текст]

Во всех случаях, когда лекарственное средство вводится не в сосудистое русло, оно попадает в кровь путём всасывания; в случае твёрдой формы сначала происходит растворение (высвобождение), а затем молекулылекарственного вещества проникают в системный кровоток, чаще всего путём простой диффузии из места введения, а иногда с помощью активного транспорта. Так называемые пролонгированные (ретардированные)лекарственные формы обеспечивают медленное, контролируемое поступление лекарственного вещества в организм и его биодоступность.

При приёме внутрь лекарственного вещества основного характера (амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лекарственные формы всасываются из ротовой полости, ректальные — из прямой кишки), лекарственные вещества нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке.

Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (так называемой биодоступностью). Степень всасывания — это количество лекарственного вещества (в процентах или в долях), которое попадает в кровь при различных способах введения. Скорость и степень всасывания зависит от лекарственной формы, а также от других факторов. При приёме внутрь многие лекарственные вещества в процессе всасывания под действиемферментов печени (или кислоты желудочного сока) биотрансформируются в метаболиты, в результате чего лишь часть лекарственных веществ достигает кровяного русла. Степень всасывания лекарственного вещества изжелудочно-кишечного тракта, как правило, снижается при приёме лекарства после еды.

Распределение по органам и тканям[править | править исходный текст]

В организме лекарственное вещество распределяется между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей. Распределение зависит от относительного сродства молекул лекарственного вещества к биомакромолекулам крови и тканей. Необходимое условие реализации фармакологического действия лекарственного вещества — его проникновение в ткани-мишени; напротив, попадание лекарственного вещества в индифферентные ткани снижает действующую концентрацию и может привести к нежелательным побочным эффектам (например, к канцерогенезу).

Для количественной оценки распределения дозу лекарственного вещества делят на его начальную концентрацию в крови (плазме, сыворотке), экстраполированную к моменту введения, или используют метод статистических моментов. Получают условную величину объёма распределения (объём жидкости, в котором нужно растворить дозу, чтобы получить концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации). Для некоторых водорастворимых лекарственных веществ величина объёма распределения может принимать реальные значения, соответствующие объёму крови, внеклеточной жидкости или всей водной фазы организма. Для жирорастворимых лекарственных средств эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объём организма благодаря избирательной кумуляции лекарственного вещества жировыми и другими тканями.

Метаболизм[править | править исходный текст]

Лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений (метаболитов). При метаболизме наиболее распространены процессы окисления, восстановления, гидролиза, а также соединения с остатками глюкуроновой, серной, уксусной кислот, глутатионом. Метаболиты, как правило, более полярны и лучше растворимы в воде по сравнению с исходным лекарственным веществом, поэтому быстрее выводятся с мочой. Метаболизм может протекать спонтанно, но чаще всего катализируется ферментами (например, цитохромами), локализованными в мембранах клеток и клеточных органелл печени, почек, лёгких, кожи, мозга и других; некоторые ферменты локализованы в цитоплазме. Биологическое значение метаболических превращений — подготовка липорастворимых лекарственных средств к выведению из организма.

Фармакокинетика (греч. pharmakon лекарство kinētikos относящийся к движению) — раздел фармакологии, изучающий закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств. Исследование этих закономерностей основано на математическом моделировании указанных процессов. Определение фармакокинетических характеристик новых лекарственных веществ является важной частью их доклинического и клинического испытания.

    Каждое лекарственное вещество подвергается в организме всасыванию, распределению и выделению (элиминации). Подавляющее большинство лекарственных веществ подвержено в организме также метаболическим превращениям.

    Всасывание лекарственных веществ осуществляется за счет разных механизмов. Так, липофильные вещества всасываются главным образом путем пассивной диффузии через мембраны. Гидрофильные вещества с невысоким молекулярным весом (массой) проникают путем фильтрации через поры биологических мембран. Многие вещества всасываются за счет активного транспорта их молекул с помощью транспортных систем клеточных мембран. Вещества белковой природы всасываются, очевидно, путем пиноцитоза.

    Распределение лекарственных веществ оценивается фармакокинетическими методами преимущественно по экстрацеллюлярной жидкости, включающей плазму крови, цереброспинальную жидкость, внутриглазную жидкость и жидкое содержимое желудочно-кишечного тракта. В норме объем экстрацеллюлярной жидкости у человека массой 70 кг принимается равным 15 л при общем количестве воды в организме около 40 л. Общий объем экстрацеллюлярной жидкости увеличивается при выпотах в брюшную и грудную полость и, отеках и т.п., что может отражаться на распределении лекарств в организме.

    Распределение лекарственных средств в организме обеспечивается системой кровообращения. Равномерному распределению лекарств препятствуют мембраны органов, клеток и клеточных органелл. При переносе лекарственного средства через мембраны возможно его частичное связывание с ингредиентами биологических жидкостей по обе стороны мембраны. Существуют разные типы связывания лекарственных средств, отличающиеся по степени специфичности. Наиболее универсально связывание лекарств на поверхности белковых молекул, главным образом альбуминов крови. Оно происходит за счет гидрофобного взаимодействия и характеризуется быстрой обратимостью. В картине общего распределения препаратов их связывание с белками крови имеет двоякое значение. С одной стороны, оно может сопровождаться понижением концентрации активного препарата и в соответствии с этим ослаблением эффекта; с другой стороны, связывание способствует депонированию препарата и тем самым продлевает его пребывание в организме. Так, медленное выведение и значительная продолжительность эффекта сульфаниламидов длительного действия и доксициклина во многом обусловлены высокой степенью связывания этих препаратов с белками крови.

Фармакокинетика.

Пути введения ЛС. От них зависят скорость наступления и достижения максимального эффекта, его

продолжительность и интенсивность. Поэтому необходимо учитывать особенности и принципы выбора

путей введения лекарств. Их подразделяют на энтеральные (через пищеварительный тракт) и

парентеральные (минуя пищеварительный тракт).

Самый простой, удобный и распространенный путь введения - через рот. Однако при этом

необходимо учитывать наличие и характер патологического процесса в органах пищеварения, секрецию

пищеварительных желез, растворимость ЛВ в липидах, способность к диссоциации, возможность

многократного выделения веществ в просвет кишечника и повторного всасывания (циклические

процессы), состояние микробной флоры кишечника, взаимодействие с различными пищевыми и

лекарственными веществами и т.п. Это является серьезным недостатком энтерального пути введения,

так как все указанные факторы влияют на всасывание и биодоступность препарата. Под

биодоступностью понимают отношение количества ЛВ, растворенного в крови через определенное

время после его приема, к принятой дозе внутрь, выраженное в процентах. Напр., если биодоступность

препарата равна 50%, следовательно, 50% принятой дозы не поступило в кровь. Кроме указанных

факторов на биодоступность лекарств влияют их лекарственные формы, разрушение в пищевом канале

и при прохождении через печень.

К энтеральным путям относятся также введение через слизистую рта (напр., под язык), через

прямую кишку. При этих путях введения ЛВ сразу поступают в общий ток крови без первичного

прохождения через печень.

К парентеральным путям введения относятся инъекции, ингаляции и введение через кожу. С

помощью инъекций лекарства вводят под кожу, в мышцы, в вены, артерии, в полости. При этом эффект

наступает быстро, особенно при внутривенном введении, и обеспечивается точность дозировки.

Биодоступность в большинстве случаев составляет 100%. Под кожу и в мышцы не следует вводить

препараты, обладающие сильным раздражающим действием, а в сосуды - нерастворимые соединения и

маслянные растворы из-за опасности возникновения эмболии. Недостатком инъекций является

травмирование тканей, необходимость соблюдать стерильность и опасность непредсказуемых реакций

(шок, коллапс, судороги).

С помощью ингаляций вводят газообразные, парообразные вещества и аэрозоли. При этом ЛВ

поступают в кровь в неизмененном виде, эффект наступает быстро. Недостатком являются реакции

раздражения, сопровождающиеся спазмами гортани, бронхов, кашлем, рефлекторными влияниями на

сердце и т.п.

Через кожу вводят жирорастворимые вещества (в форме мазей и линиментов) и электролиты

(методом электрофореза).

Всасывание ЛВ. В пищеварительном тракте оно зависит от многих факторов. Ионизированные

формы ЛВ плохо растворяются в липидах и плохо всасываются. Поэтому всасывание электролитов

соответствует растворимости в липидах неионизированной формы вещества. Слабокислые соединения

(напр., салицилаты) в кислой среде желудка (рН 1,0-1,5) ионизируются плохо, поэтому всасываютсяпреимущественно в желудке. Слабые основания (напр., алкалоиды) лучше всасываются в кишечнике

(рН в 12-перстной кишке около 6,6), так как плохо ионизируются в щелочной среде. Особенно сложно

учитывать этот фактор у детей, так как рН желудочного сока у них непрерывна снижается от периода

новорожденнрсти (близок к нейтральному значению) до 3 лет (около 1,5 - как у взрослого). Необходимо

также учитывать, что наиболее кислой среда желудка бывает во время и сразу после еды, а наименее

кислой - за 1 час до еды и через 1,5-2 ч. после нее. Поэтому кислые соединения следует назначать во

время или сразу после еды, а основания за 1 ч. до еды или через 1,5-2 ч. после еды.

Большое влияние на всасывание лекарств оказывают объем и характер пищи, которая может

изменить рН среды. Существенное значение имеет также хелатообразоаание (хелаты -

внутрикомплексмые соединения, центральным звеном которых является атом металла). Хелатные

соединения плохо всасываются в кишечнике. Они образуются при взаимодействии ЛВ с молочными

продуктами, содержащими казеинат кальция, овощами, содержащими железо, и т.п. Жиры повышают

всасывание жирорастворимых лекарств (витамины А, Д, К, Е, противоглистные препараты и др.).

Поскольку всасывание большинства лекарств происходит в кишечнике, большое значение имеет

скорость опорожнения желудка, которая зависит от моторики желудка и характера пищи. Всасывание

может быть затруднено при воспалении слизистой желудка и кишечника, при нарушении

кровообращения, при одновременном приеме нескольких ЛС. Напр., основания способствуют

ионизации кислых соединений и затрудняют их всасывание, и наоборот. Вещества, замедляющие

перистальтику кишечника (спазмолитики, холиноблокаторы и др.), способствуют всасыванию, а

вещества, ускоряющие перистальтику (холиномиметики, слабительные), ухудшают всасывание.

При назначении ЛС внутрь имеет значение лекарственная форма. Общим правилом является то,

что жидкие формы всасываются лучше, чем порошки, всасываемость которых зависит от степени

дисперсности частиц, а порошки всасываются лучше, чем таблетки, драже и гранулы. При назначении

лекарств внутрь детям в возрасте до 5 лет предпочтение следует отдавать жидким лекарственным

формам, которые лучше всасываются и меньше раздражают слизистые оболочки.

Таким образом, биодоступность ЛС при назначении внутрь зависит от многих факторов, колеблется

в широких пределах и трудно предсказуема. Особенно это относится к детям.

При парентеральном введении ЛВ поступают либо непосредственно в кровь, либо всасываются из

подкожной клетчатки, мышц и полостей (в зависимости от видов инъекций), из альвеол (при

ингаляции), минуя печень. Врач может более точно предусмотреть концентрацию ЛВ в крови и

эффективную дозу. При введении ЛВ под кожу и в мышцы необходимо учитывать состояние

кровообращения, так как при замедлении кровотока скорость всасывания может существенно

замедлиться.

При выборе пути введения ЛС необходимо учитывать следующие основные факторы: а)

лекарственную форму, б) стойкость препарата в пищеварительных соках, в) способность всасываться

через слизистую пищевого канала и биодоступность, г) цель терапии (для оказания экстренной помощи

предпочтение отдают парентеральному пути введения, особенно внутривенному).

Во время движения ЛВ в организме они проникают через биологические мембраны, имеющие

липопротеиновую структуру, микропоры и ферменты. Различают следующие механизмы

проникновения через мембраны.

1. Пассивная диффузия по градиенту концентрации вещества. Таким способом переносятся

липофильные (обычно неполярные) соединения. Она осуществляется без затраты энергии. Движение

молекул облегчается за счет слабых электростатических взаимодействий (дипольные связи, Ван-дер-

Ваальсовы и др.).

2. Фильтрация через микропоры мембран за счет гидростатического и осмотического давлений, без

затраты энергии. Таким способом переносятся мелкие гидрофильные молекулы и некоторые ионы.

3. Активный транспорт с помощью транспортных систем и затратой энергии, которая образуется

за счет расщепления АТФ. Он может осуществляться против градиента концентрации. Таким способом

переносятся определённые гидрофильные вещества, сахара, ионы, аминокислоты, пиримидины.

4. Пиноцитоз - инвагинация мембраны с образованием пузырька и захватом крупных молекул,

которые продвигаются к противоположной мембране и с помощью экзоцитоза отдают их в

окружающую среду.

ЛВ преодолевают также биологические барьеры, имеющие сложную структуру. Главными

барьерами являются гистогематический, гематоэнцефалический, плацентарный, гематофолликулярный,

гематотестикулярный и эпителий молочных желез. Гистогематическмй барьер представляет собойкапиллярную стенку, состоящую из клеток эндотелия, цементирующего вещества (гиалуроновая

кислота и др.), ферментов и мелких пор. Липоидорастворимые вещества проходят через мембраны

клеток, водорастворимые - через цементирующее вещество и поры. Через капиллярную стенку хорошо

проникают вещества с молекулярной массой до 5-6 тыс. Гематоэнцефалический барьер состоит из

мозговых капилляров и астроцитов (клетки нейроглии). Он обладает избирательной проницаемостью.

Для ионизированных молекул непроницаем. Однако при воспалительных процессах, нарушениях

кислотно-основного состояния, при некоторых нарушениях обмена веществ его проницаемость резко

возрастает, в результате чего мозг становится подвержен вредному действию различных веществ. У

детей до одного года ГЭБ недостаточно сформирован, поэтому слабо защищает ткань мозга не только

от ксенобиотиков (инородных веществ), но и от продуктов метаболизма (напр.,билиру6ин).

Плацентарный барьер очень порозный на ранних стадиях беременности, а также при многих

заболеваниях (воспалительные процессы, токсикозы беременности и др.). Он обеспечивает защиту

плода от ксенобиотиков, однако его защитная роль ограничена. ЛВ с молекулярной массой меньше 400

легко проникают через плаценту путем пассивной диффузии. Проницаемость плаценты зависит от

многих условий и постепенно возрастает до 32-35 недель беременности. Некоторые - вещества

накапливаются в организме плода и могут оказывать токсическое действие. Поэтому во время

беременности, особенно в первые 2-3 мес., назначение ЛС требует особой осторожности.

Гематофолликулярный и гематотестикулярный барьеры защищают половые клетки от

повреждения ксенобиотиками. Они содержат липопротеиновые мембраны и легко проницаемы для

липофильных неионизированных молекул (наркотические средства, алкоголь и Др.). Поэтому возможно

повреждение генного материала (мутагенный эффект). Последствия такого повреждения могут тяжело

отразиться на потомстве. Эпителий молочных желез также легко проницаем для липофильных

соединений. рН молока составляет 6,5-7,0, поэтому ЛВ с основными свойствами ионизируются слабо и

легко проникают в молоко, кислые ЛВ ионизируются а большей степени и проникают хуже. Если ЛС,

принимаемые кормящей матерью, токсичны или могут накапливаться в молоке а опасных

концентрациях, грудное вскармливание ребенка необходимо прекратить или заменить ЛС менее

опасным.

Распределение ЛВ в организме осуществляется системой кровообращения и лимфообращения.

Самые высокие концентрации ЛВ создаются в хорошо кровоснабжаемых органах (мозг, почки, печень,

легкие), самые низкие - в жировой клетчатке, в костях. Распределение зависит от скорости

проникновения ЛВ через биологические мембраны и барьеры. Большая роль принадлежит альбуминам,

которые выполняют связывающую и транспортную функции. Различают 3 фракции вещества: а)

свободная, б) связанная с белками, в) фиксированная в тканях. Фракции находятся в динамическом

равновесии и непрерывно переходят одна в другую. Действие оказывает только свободная фракция, она

же подвергается биотрансформации и экскреции. Поэтому чем выше концентрация в крови и тканях

свободной фракции ЛВ, тем быстрее и сильнее действие. Напр., лишь 3-5% строфантина в крови

связываются с альбуминами, поэтому он быстро проникает в сердечную мышцу и начинает действовать

через 10-15 мин, тогда как дигитоксин связывается с белками крови на 95-97%, поэтому его действие

развивается очень медленно.

Содержание свободной фракции ЛВ в плазме крови зависит от содержания альбуминов. При низком

содержании белков (болезни печени, почек, голодание) концентрация свободной фракции резко

возрастает, что может привести к усилению эффекта и развитию интоксикации, либо, наоборот, к

ослаблению в результате увеличения скорости выведения из организма.

Некоторые ЛВ могут депонироваться в тканях, образуя внеклеточные и клеточные депо.

Депонирование происходит за счет связывания с белками и фосфолипидами. Прочность связывания

различна. Одни ЛВ (напр., средства для наркоза) образуют непрочные комплексы с фосфолипидами и

быстро выводятся из жировых депо. Другие (сульфаниламиды длительного действия, соли тяжелых

металлов) прочно связываются с белками и долго задерживаются в тканях.

Наиболее интегративным показателем фармакокинетических процессов является кривая

концентрации вещества в плазме крови. Под концентрацией понимают сумму свободной и связанной

с белками фракций ЛВ. Она отражает различные фазы фармакокинетики: всасывание, распределение и

элиминацию (обезвреживание) вещества. Кривая отражает время от введения ЛВ до появления

начального эффекта (латентный период действия), время от появления эффекта до его максимума,

время от появления эффекта до его окончания (продолжительность действия). Наиболее важными для

клиники являются время развития максимального эффекта и продолжительность действия лекарства,следовательно, концентрация зависит от дозы, биодоступности препарата, скорости распределения в

организме, биотрансформации и экскреции.

Биотрансформация (химическое превращение ЛВ) происходит преимущественно в печени, а также

в почках, легких, стенке кишечника и в других органах. Биотрансформации подвергается большинство

ЛВ. Исключение составляют наркозные средства и гидрофильные ионизированные соединения,

которые выделяются в неизмененном виде. Результатом биотрансформации является превращение

липоидорастворимых соединений в водорастворимые и выведение их из организма.

Различают два основных вида биотрансформации - метаболизм и конъюгация. Метаболизм

происходит при участии оксидазных систем, основными компонентами которых являются цитохром Р-

450 и НАДФН (никотинамидадениндинуклеотид-фосфат). Метаболическое превращение

осуществляется за счет окисления, восстановления и гидролиза. Большинство веществ

метаболизируется путем окисления, для которого необходим кислород. Поэтому нарушение

кровообращения, гипоксия резко снижают метаболизм ЛВ. Конъюгация представляет

биосинтетический процесс, результатом которого является образование парных соединений ЛВ с

биогенными веществами (глюкуроновая, серная, уксусная кислоты, глютатион, глицин и др.).

Основную роль в биотрансформации играют микросомальные ферменты печени, степень активности

которых обусловливает вариабильность реакции людей на ЛВ. Чем выше их активность, тем ниже

концентрация ЛВ и фармакологический эффект, и наоборот. Активность микросомальных ферментов

снижается при заболеваниях печени, интоксикации алкоголем, другими ядами, нарушениях

кровообращения и т.п.

Экскреция ЛВ происходит преимущественно в почках. Ряд ЛВ выводятся с желчью в просвет

кишечника, легкими, молочными, потовыми и сальными железами. ЛВ экскретируются в виде

метаболитов, конъюгатов или в неизмененном виде. Экскреция зависит от растворимости ЛВ в воде и

жирах. Водорастворимые соединения выводятся с мочой полностью, так как не подвергаются

обратному всасыванию, жирорастворимые легко подвергаются реабсорбции в почечных канальцах.

Имеют значение также реакция мочи (кислые соединения быстрее выводятся щелочной мочой,

основания кислой),кровоснабжение почек (при снижении АД ухудшается клубочковая фильтрация),

патологические процессы в почках. При назначении ЛС эти факторы надо учитывать.

При выведении ЛВ с желчью (тетрациклины, гликозиды и др.) надо учитывать возможность

повторного всасывания в кишечнике. Некоторые ЛВ выделяются через желудок и кишечник (морфин,

соли тяжелых металлов), через молочные железы (большинство липофильных соединений), через

потовые и сальные железы (препараты брома, йода).

Особое значение имеет экскреция ЛВ с молоком. Большинство ЛВ проникает в молоко матери. Если

препарат легко всасывается в кишечнике ребенка, он может попадать в его организм в значительном

количестве и вызывать нежелательные последствия. Поэтому если фармакотерапия матери неизбежна,

кормление ребенка грудным молоком необходимо прекратить в следующих случаях: а) когда ЛВ

выделяется с молоком в таком количестве, которое может вызвать побочные эффекты у ребенка; б)

когда ЛВ даже в небольшом количестве опасно для ребенка; в) когда мать страдает тяжелыми

заболеваниями печени, почек, сердца и у нее резко замедлена элиминация ЛВ.

Под элиминацией ЛВ понимают их инактивацию в результате биотрансформации и экскреции. Она

оценивается по периоду полувыведения препарата и константе элиминации. Период полувыведения -

это время, за которое концентрация ЛВ в крови уменьшается вдвое. Его обычно используют как

показатель убыли препарата из крови. Константа элиминации - это часть ЛВ в процентах, на которую

уменьшается его содержание в организме за единицу времени (обычно в течение суток). Она должна

учитываться при определении поддерживающей дозы.