171. Снотворные средства (гипнотики)

Снотворные средства — группа психоактивных лекарственных средств, используемых для облегчения наступления сна и обеспечения его достаточной продолжительности.

Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют, исходя из принципа их действия и химического строения:

Агонисты ГАМКА (бензодиазепиновых) рецепторов:

• Бензодиазепины: Нитразепам, Лоразепам, Нозепам, Темазепам, Диазепам, Феназепам, Флурозепам;

• Препараты разного химического строения: Золпидем, Зопиклон, Залеплон.

Снотворные средства с наркотическим типом действия:

• Гетероциклические соединения, барбитураты: Фенобарбитал, Этаминал натрия;

• Алифатические соединения: хлоралгидрат;

Отдельные препараты других групп:

• Блокаторы H1 гистаминовых рецепторов: Димедрол, Доксиламин;

• Средства для наркоза: натрия оксибутират;

• Препараты гормона эпифиза мелатонина.

Снотворные делятся на три класса. Снотворные первого класса (поколения) представлены барбитуратами, антигистаминными препаратами и лекарственными средствами, содержащими бром (бромизовал, например). Барбитураты взаимодействуют с рецепторами барбитуратов, расположенными на хемозависимых ионных каналах для ионов хлора, причём нейромедиатором для этих каналов является ГАМК. Барбитураты взаимодействуют с указанными рецепторами, что приводит к увеличению чувствительности хемозависимых каналов к ГАМК и приводит к увеличению периода открытия ионных каналов для ионов хлора — нервная клетка поляризуется и теряет активность. Действие барбитуратов, однако, не селективно, и они вызывают не только седативно-снотворный эффект, но и миорелаксацию, противосудорожное действие и анксиолитическое на всём интервале доз. Барбитураты широко варьируют по продолжительности действия. Сон, вызываемый барбитуратами, отличается от естественного. Антигистаминные средства блокируют гистаминовые рецепторы Н1 . Гистамин — это один из ключевых нейромедиаторов бодрствования, и блокада гистаминовых рецепторов, соответственно, приводит к седативному эффекту. Антигистаминные средства, также как и барбитураты, нарушают архитектуру сна. Снотворные средства второго поколения представлены многочисленными производными бензодиазепина. Если барбитураты вызывают увеличение периода открытия хемозависимых каналов, то бензодиазепины увеличивают частоту открытия.

Сон, вызываемый барбитуратами, по структуре существенно отличается от естественного. Главное — меняется соотношение фаз быстрого и медленного сна. Из-за этого у пациентов отмечаются прерывистый сон, обилие сновидений, иногда кошмары. После сна наблюдаются сонливость, разбитость, нистагм и другие побочные явления. При повторном применении барбитуратов возможно развитие психологической и даже физической зависимости, аналогично с наркотической «ломкой».

172. Противосудорожные средства, их использование в неврологии и психиатрии

Противоэпилепти́ческие препара́ты — фармацевтические препараты противосудорожного действия, применяемые для лечения эпилепсии, купирования мышечных судорог различного происхождения (при эпилепсии, эклампсии, интоксикациях, столбняке). Противоэпилептические препараты также используются для лечения биполярных расстройств (маниакально-депрессивного психоза), так как некоторые из препаратов этой группы являются нормотимиками и обладают способностью стабилизировать настроение. Противосудорожным действием обладают многие транквилизаторы — производные бензодиазепина (диазепам, нитразепам, клоназепам). Более того, клоназепам во многих фармацевтических классификациях обозначается в первую очередь как антиконвульсант.

Общим для противоэпилептических препаратов принципом работы является снижение частоты срабатывания нейронов. Современные препараты данной группы проявляют избирательное ингибирование деятельности патологически активных нейронов. Такое действие обычно достигается в основном тремя путями: усилением активности тормозных нейронов, например, стимулируя активность ГАМК-рецепторов; торможением возбуждающих рецепторв нейронов, например, снижая активность NMDA-рецепторов; прямым влиянием на проведение электрического импульса, например, регулируя ионные каналы нейронов.

Механизм фармакологического действия

Фенитоин, ламотриджин и фенобарбитал ингибируют высвобождение глутамата из окончаний возбуждающих нейронов, предупреждая тем самым активацию нейронов эпилептического очага.

Вальпроевая кислота и некоторые другие противоэпилептические средства, по современным представлениям, являются антагонистами NMDA-рецепторов нейронов и препятствуют взаимодействию глутамата с NMDA-рецепторами.

Бензодиазепины и фенобарбитал взаимодействуют с ГАМК-А-рецепторным комплексом. Возникающие при этом аллостерические изменения ГАМК-А-рецептора способствуют повышению его чувствительности к ГАМК и еще большему входу ионов хлора в нейрон, что в результате противодействует развитию деполяризации.

Тиагабин является блокатором обратного захвата ГАМК из синаптической щели. Стабилизация этого тормозного медиатора в синаптической щели сопровождается потенцированием его взаимодействия с ГАМК-А — рецепторами нейронов эпилептического очага и усилением ингибирующего влияния на их возбудимость.

Вигабатрин (ингибитор ГАМК-трансаминазы) — блокирует катаболизм ГАМК и повышает её содержание в окончаниях ингибирующих нервных клеток.

Габапентин обладает способностью усиливать образование ГАМК. Механизм его противоэпилептического действия обусловлен также способностью непосредственно открывать каналы для ионов калия.

Карбамазепин, вальпроаты и фенитоин изменяют инактивацию потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, ограничивая тем самым распространение электрического потенциала.

Этосуксимид блокирует кальциевые каналы Т-типа.

Часто развиваются следующие побочные эффекты: сонливость, астения, головокружение, атаксия, снижение памяти, ослабление когнитивных функций.

173. Способ выбора конкретного лечебного препарата, показания, противопоказания, осложнения при применении каждой из групп психофармакологических средств. Психотропные средства разделяют на 6 классов:

• антипсихотики (нейролептики);

• анксиолитики (транквилизаторы);

• антидепрессанты (тимоаналептики);

• ноотропы и вещества с ноотропным компонентом действия;

• стимуляторы;

• нормотимики (средства для лечения биполярного расстройства).

В общемедицинской сети (психосоматическое отделение многопрофильной больницы) нейролептики используются чаще для: купирования соматогенных психозов (делирий, галлюциноз, аменция); лечения нозогенных реакций: параноических (бред «приписанной болезни», сутяжные, сенситивные реакции), гипоманиакальных («эйфорическая псевдодеменция»); лечения хронического болевого расстройства (идиопатические алгии).

Нейролептикам свойственно нежелательное нейротропное и соматотропное действие, проявляющееся в экстрапирамидных, вегетососудистых, эндокринных, гематологических и других нарушениях.

Транквилизаторы показаны в первую очередь: при соматоформных расстройствах в форме органных неврозов: кардио- и ангионеврозы, синдром гипервентиляции,синдром «раздраженного желудка», «раздраженной толстой кишки» и др.; при преобладании в клинической картине алгий, конверсионных и вегетативных проявлений. В качестве дополнительного средства они используются: при психосоматических заболеваниях: эмоциогенная стенокардия, психогенно провоцированные приступы бронхиальной астмы или обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; при неврологических заболеваниях (дегенеративных, сосудистых, нейроинфекционных, травматических и др.), протекающих с подкорковыми синдромами и преобладанием двигательных расстройств: повышение мышечного тонуса, тремор; при соматической патологии: синусовая тахикардия при органических поражениях сердечнососудистой системы. К наиболее частым нежелательным аффектам транквилизаторов относятся явления «поведенческой токсичности»: вялость, сонливость в дневные часы, миорелаксация, нарушения внимания и координации движений.

Некоторые антидепрессанты повышают порог болевой чувствительности и в связи с этим:

используются при лечении алгий (головные боли напряжения и др.). Оказывают профилактическое действие при мигрени и вегетативных кризах у лиц без признаков отчетливых аффективных расстройств.

Ноотропы эффективны при: астенических состояниях; психоорганическом синдроме различного генеза; умственной отсталости; психической патологии, наблюдающейся в гериатрической практике; неврастении. Ноотропы используются также при ряде неврологических и соматических заболеваний:

органических заболеваниях ЦНС; острой или резидуальной органической церебральной недостаточности; в период реконвалесценции после тяжелых инфекционных заболеваний и интоксикаций. Нежелательные эффекты ноотропов ограничиваются незначительным понижением порога судорожной готовности и транзиторными нарушениями сна.

Психостимуляторы эффективны: при преходящих астенических состояниях; при неглубоких когнитивных расстройствах, сопровождающихся дефицитом внимания; при лечении депрессий (в комбинации с антидепрессантами). Применение психостимуляторов сопряжено с рядом нежелательных эффектов (психомоторное возбуждение, бессонница), они противопоказаны при ряде таких соматических заболеваний, как: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, нарушения функции щитовидной железы и др.

Нормотимики — средства, регулирующие аффективные проявления и оказывающие профилактическое действие при биполярных аффективных расстройствах. Профилактическое лечение, как правило, проводится в специализированных психиатрических учреждениях.

174. Соматотропные эффекты различных препаратов, используемых для лечения психических расстройств. Транквилизаторы не оказывают значимого влияния на частоту дыхания, насосную функцию сердца, уровень артериального давления, проводимость кардиомиоцитов, аппетит и жировой обмен, не способствуют замедлению пассажа пищи по кишечнику, развитию гематологических осложнений.

Некоторые анксиолитики (диазепам при внутривенном введении и лоразепам при пероральном) могут незначительно снижать сократимость миокарда и, как следствие, немного уменьшать сердечный выброс.

Нейролептики оказывают достаточно слабое воздействие на функции дыхательного центра (могут применяться даже у пациентов с недостаточностью кровообращения), не обладают аритмогенным эффектом. Некоторые медикаменты (пропазин, хлорпротиксен) могут вызывать синусовую тахикардию за счет своего адренолитического и антихолинергического действия. Пропазин, рисперидон, оланзапин обладают незначительным гипотензивным эффектом, а сульпирид (эглонил), наоборот, может вызывать даже небольшое повышение артериального давления. Нейролептики могут лишь незначительно увеличивать массу тела (при длительной терапии), а блокатор D2-дофаминовых рецепторов - тиаприд, который обладает анорексигенным действием, может даже способствовать некоторому ее снижению. Сульпирид (эглонил) уменьшает желудочную секрецию, снижает содержание в желудочном соке пепсина и соляной кислоты.

Антидепрессанты

Флуоксетин, миансерин, тианептин практически не влияют на функции дыхательного центра. Указанные тимолептики не оказывают неблагоприятного воздействия на почки, костный мозг, периферические железы внутренней секреции. Воздействие флуоксетина, миансерина, тианептина на органы желудочно-кишечного тракта, хотя и отчетливо, также носит ограниченный характер (тошнота, редко рвота, диарея). Селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) флуоксетин (при достаточно длительном приеме) приводит к уменьшению аппетита и может вызывать снижение массы тела. Воздействие других СИОЗС (пароксетин, сертралин, флувоксамин) на массу тела не столь значительно. При их приеме отмечается менее значительное снижение массы тела. Назначение же циталопрама вообще не сопряжено с каким-либо изменением массы тела. Наконец, прием тианептина (ССОЗС) обычно сопровождается небольшим увеличением массы тела. Указывается, что СИОЗС (флуоксетин, сертралин) могут усиливать перистальтику и даже вызвать диарею. Некоторые СИОЗС (флувоксамин) за счет угнетения печеночного метаболизма пропранолола вызывают повышение концентрации последнего в плазме крови, что приводит к дополнительному снижению ЧСС и диастолического артериального давления при физической нагрузке.

175. Использование нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов и антиконвульсантов в качестве основных и дополнительных средств при лечении соматических заболеваний.

Некоторые из нейролептических препаратов обладают терапевтически желательными соматотропными эффектами и даже находят применение и в терапии заболеваний внутренних органов. Так, сульпирид (эглонил) уменьшает желудочную секрецию, снижает содержание в желудочном соке пепсина и соляной кислоты. Сульпирид вполне может применяться для ускорения заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Сульпирид и перфеназин могут назначаться для лечения тошноты, рвоты различного происхождения. Тиаприд (тиапридал), относящийся к селективным антагонистам D2-допаминовых рецепторов, рекомендуется применять с целью обезболивания (суставные боли при ревматоидном артрите и др.).

Антидепрессанты могут безопасно применяться у больных с интеркуррентными соматическими заболеваниями, такими как: аденома предстательной железы; закрытоугольная глаукома; сердечно-сосудистые заболевания; ожирение и др.СИОЗС могут более безопасно сочетаться с другими лекарственными средствами (антигипертензивными, b-блокаторами, антацидами, антигистаминными препаратами, оральными контрацептивами), другими психотропными препаратами (нейролептиками, транквилизаторами), они также не взаимодействуют с тирамином и алкоголем.

Транквилизаторы. Монотерапия бензодиазепинами эффективна при функциональных нарушениях ритма сердца (синусовая тахикардия, предсердная и желудочковая аритмия, пароксизмы мерцания предсердий). Показано, что назначение бензодиазепиновых анксиолитиков (хлордиазепоксид, оксазепам, медазепам, диазепам, бромазепам, тофизопам) сопровождается полной редукцией болезненных проявлений. В частности, применение феназепама (в дозе 0,75-1,5 мг/сут) и бромазепама (в дозе 3-9 мг/сут) в течение 2 нед приводило к лучшему терапевтическому результату, чем антиаритмики в стандартных дозах. Рекомендуется даже использовать бензодиазепиновые анксиолитики в реаниматологической практике для "откладывания" повышения потребности в кислороде у тяжелобольных, особенно с сочетанной дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью, которым необходимо проводить те или иные манипуляции.   Большинство транквилизаторов (производные бензодиазепина и гидроксизин)уменьшают желудочную секрецию и снижают содержание в желудочном соке пепсина и соляной кислоты. Такие эффекты рассматриваемых психотропных средств используются при комбинированном лечении язвенной болезни. Возможность применения транквилизаторов в гастроэнтерологии связана с их противорвотным действием, которое распространяется даже на диспепсические явления, вызванные приемом химиотерапевтических препаратов или радиационной терапией, а также на "тошноту и рвоту ожидания", возникающие у онкологических больных перед началом очередного курса химиотерапии. 

Антиконвульсанты. Карбамазепин применяется при несахарном диабете центрального генеза. Полиурии и полидипсии нейрогормональной природы. У больных несахарным диабетом приводит к быстрой компенсации водного баланса, снижает диурез и чувство жажды. Также используется в неврологии при миалгиях.