Стерически затрудненные комплексы платины (II. IV).
Цис-амминдихлоро(2-метилпиридин)платина (II), ZD0473 (рис. 3, а) и его аналог цис-амминдихлоро(3-метилпиридин)платина (II) (рис. 3, б) были рационально смоделированы, чтобы обойти устойчивость за счет создания стерического препятствия клеточной детоксикации глутатионом и другими клеточными тиолами. Однако одновременно с сохранением у них способности образовывать цитотоксические повреждения ДНК [127].
Рис. 3. Схематическое изображение структуры комплексов: а – цис-амминдихлоро(2-метилпиридин)платина (II), ZD0473; б – цис-амминдихлоро(3-метилпиридин)платина (II); в - цис-амминдихлоро(пиридин)платина (II).
Исследование кристаллической структуры этих комплексов показало, что наклон под углом 102,7° кольца 2-метилпиридина помещает 2-метильную группу прямо над плоскостью координационного узла платины (II) и создает стерические затруднения в аксиальном направлении [127]. Известно, что аксиальное стерическое препятствие уменьшает скорость реакций замещения в плоских квадратных комплексах [33]. Действительно, отмечаются более низкие скорости гидролиза для ZD0473 по сравнению; с цисплатином и 3 метилпиридиновым аналогом [128]. Реакционная способность ZD0473 по отношению к тиомочевине, пиридину, метионину и 5ʹ-ГМФ также меньше, чем таковая для цисплатина и цис-амминдихлоро(пиридин)платины (II) (рис, 3, в).
Пониженная и скорость образования перекрестных связей может иметь место и во время восстановления ДНК [129].
Были проведены доклинические испытания ZD0473 на клетках яичников мышей и человека, пораженных карциномой и имеющих приобретенную устойчивость к цисплатину и карбоплатину. ZD0473 проявил высокую активность in vitro по отношению к клеткам обоих видов [128, 129]. Причем соединение было активно и при пероральном приеме. Следует отметить, что ZD0473 способен обходить приобретенную устойчивость к цисплатину в клетках, где детоксификация вследствие повышения уровня глутатиона включается в механизм устойчивости [130].
Рис 4. Схематическое изображение структуры комплексов платины (II): а - цис-[Pt(bmiс)CI2]; б - цис-[Pt(bmi)CI2].
Другой пример цитотоксического комплекса - ди(1-метил-1Н-2-имидазолил)метанолдихлороплатина (II), цис-[Pt(bmiс)CI2] (рис. 1.12, а), проявившего значительную цитотоксичность в отношении клеточных линий лейкемии L1210, имеет характерный координационный узел (с так называемым пространственно наполненным платиновым центром). Напротив, комплекс 1-метил-2-(1-метил-1-Н-2-имидазолил)-1H-имидазолдихлороплатина (II), цис-[Pt(bmi)CI2] (рис, 4, б), характеризующийся меньшими стерическими затруднениями относительно центра координационного узла, оказался неактивным [131]. Кристаллическая структура цис-(Pt(bmic)CI2] имеет угол между двумя плоскостями через два имидазольных кольца в 30,6°, а угол в цис-[Pt(bmi)CI2] составляет всего 3,1°.
Рис 5. Схематическое изображение структуры комплексов платины (II): а - цис-[Pt(bmiс)CI2] и b - цис-[Pt(bmi)CI2].
Противоопухолевая активность комплексов цис-бис(пиридин)платины (II) (рис. 5) связана со значительным стерическим эффектом органоамидных лигандов [132, 133, 135].
Замена объемного органоамидного лиганда на хлорогруппы; как в цис-[ Рt(пиридин)2СI2] уменьшает цитотоксичность соединения [132, 134]. По отношению к устойчивым и чувствительным к цисплатину клеткам была оценена активность ряда комплексов с различными органоамидными лигандами L (рис. 5) и установлено, что при варьировании лиганда значительного различия в активности соединений не наблюдалось [132, 133].
Однако комплексы с 2-замещенным пиридином оказались менее активными, чем аналогичные комплексы с пиридином или 4-замещенным пиридином [133]. Вероятно , это связано со стерическим эффектом, создаваемым 2-метильной группой при образовании аддуктов комплекса с ДНК. Следует отметить, что комплексы цис- бис(пиридин)платины(II) c органоамидными лигандамми цис-[Pt(bmiс)CI2] нарушают рассмотренную выше оригинальную зависимость структура – активность в отношении комплексов платины (II), поскольку, не имея NН группы, они все же демонстрируют цитотоксическую активность [20].