Водорастворимые комплексы платины (II. IV)

Наиболее общим требованием для всех лекарственных препаратов на основе соединений платины (II, IV) является достаточная для внутривенного введения растворимость в воде. Увеличение растворимости в воде таких соединений было важнейшей практической целью многих программ. Растворимость цисплатина (~1 мг/мл) достигает того предела, который необходим для обеспечения действия вводимого парентерально цитотоксического агента. Перорально вводимые соединения могут быть менее растворимы, но все же они должны обладать достаточной растворимостью для абсорбции в организме. Однако большинство дихлоридов платины (II) имеют значительно меньшую растворимость в воде, чем цисплатин [18].

Основные методы увеличения растворимости в воде используют, как правило, замещение хлоридных лигандов на хелатирующие карбоксилаты (например, малонат и его производные), оксалаты и гликоляты или на менее прочносвязанные ацидолиганды (SO₄^2-, NO₃^- и др.); введение гидрофильных групп в лиганд; а также переход к комплексным соединениям платины (IV) [34, 117].

Например, замена хлорид-иона на малонат-ион увеличивает растворимость в 5-10 раз [34]. Следует отметить, что в общем случае растворимость и активность комплексов [PtL₂CI₂OH₂] выше, чем [РtL_зСI₄], т. е. присоединение в аксиальные положения комплексов платины (II) гидроксильных групп повышает гидрофильность вещества, причем часто у гидроксокомплексов [PtL₂CI₂(OH)₂] сохраняются активность и селективность, характерные для аналогов платины (II) [34].

Описан ряд анионных фосфонокарбоксилатных комплексов с высокой растворимостью и стабильностью (рис. 1.21) [190]. Эти соедииения продемонстрировали активность в отношении клеточных линий лейкемии L1210 и на других моделях.

Рис. 11. Схематическое изображение структуры фосфонокарбоксилатного комплекса платины (II)

Заключение

В заключении следует отметить, что соединения платины (II, IV) играют важную роль в лечении опухолей человека. В доклинических испытаниях лишь небольшая часть соединений платины были получены результаты, которые позволили продолжить работу с ними в фазе клинических испытаний для создания ЛС на их основе и применении в химиотерапии.

Основными целями при создании противоопухолевых препаратов является достижение минимальной токсичности, максимальной эффективности и наилучшей селективности. Это основополагающие факторы, к достижению которых необходимо стремиться.

Для их достижения, а также для преодоления устойчивости к цисплатину, обеспечения возможности перорального применения и разработки новых комплексов являются:

- способы создания низких концентрация препарата in vivo

- модифицирование лабильных уходящих групп и инертных аммин- и аминосодержащих лигандов

- изменение степени окисления платины

- изменение пространственной конфигурации комплексов.

Технологии и знания нашего времени позволяют создавать комплексы платины, использовать различные способы их дизайна для преодоления устойчивости к ним и его аналогам, а также для использования новых механизмов противоопухолевой активности.