Полинуклеарные комплексы платины (II)

Один из основных подходов к дизайну препаратов платины (II), способных преодолевать устойчивость опухолей к цисплатину и его аналогам, заключается в разработке соединений, образующих принципиально отличные от известных в настоящее аддуктов платины (II) с ДНК [15-19, 29, 30]. Рассмотренная выше активация транс-изомеров с объемными лигандами - один из эффективных вариантов такого подхода. Другой вариант этой стратегии, который был предложен еще в 1985 г., - дизайн полинуклеарных комплексов платины (II) с мостиковыми связями или олигомеризация соединений платины (II) [165]. Этот метод оказался полезен и для решения еще одной задачи при разработке эффективных противоопухолевых комплексов - создания их низких концентраций in vivo. В этой связи заслуживают внимания Pt-пиримидиновые и Pt-амидные олигомеры, среди которых наибольшую противоопухолевую активность проявили так называемые “зеленые” олигомеры, а “синие” были неактивны. Тем не менее, за соединениями такого типа сохранилось название, данное им еще на начальном этапе исследований, - платиновые сини [165, 166].

Платиновые сини получаются при действии производных урацила и тимина на продукты гидролиза диаквакомплексов платины (II) с аммин- или аминосодержащими лигандами. Продукты хорошо растворимы в воде; многие из них проявляют высокую биологическую активность против клеток саркомы 180 (S-180), лейкемии L1210, асцита Эрлиха и других опухолей, причем в отдельных случаях она превышает активность цисплатина. Для большинства из платиновых синей токсичный предел достигает 200 мг/кг и выше (у цисплатина - 7 мг/кг).

Структура активных “зеленых” олигомеров до сих пор неизвестна. Ее исследование затруднено, так как платиновые сини невозможно выделить в кристаллическом состоянии [17]. Это аморфные вещества, обладающие необычными для соединений платины (II) физико-химическими свойствами (парамагнетизм, особенности поглощения света, окислительно-восстановительные свойства). Для некоторых синей (например, урациловой) выявлена прямая зависимость между интенсивностью сигнала ЭПР и противоопухолевой активностью [17, 29]. Установлено, что платиновые сини образуются не из мономерного акваком­плекса, а из полимерных соединений - продуктов превращения комплексов платины (II) в водных растворах.

В настоящее время изучаются комплексы, структуры которых проще полинуклеарных и могут быть определены. Для динуклеарных комплексов данные по их цитотоксичности в отношении клеток S-180 приведены в табл. 1 [167].

Таблица 1.

Подробно изучены биядерные комплексы с общей формулой [{PtCIm(NH₃)_3-m}µ-H₂N-R-NH₂-{PtCIn(NH₃)_3-n}]^{[(2-m)+(2-n)]+} (где m, n=0-3 и R - линейные или замещенные алифатические мостики) [168-171]. Среди синтезированных комплексов оказалось немало таких, которые продемонстрировали активность как в отношении чувствительных к цисплатину, так и в отношении устойчивых клеточных линий. В комплексах с двумя центрами [PtCI₂(NH₃)(NH₂R-)] наблюдалась ярко выраженная взаимосвязь между длиной цепи и активностью. Влияние на активность дикатионных комплексов с двумя центрами [PtCI(NH₃)₂(NH₂R^-)] оказывало цис- или транс-положение уходящей хлорогруппы.

Связывание бинуклеарных комплексов платины (II) с ДНК происходит быстрее, чем для цисплатина, с образованием ряда аддуктов платина (II)-ДНК, которые не могут образовываться в случае мононуклеарных комплексов платины (II) [169-175].

Получены бинуклеарные комплексы платины (II) с другими лигандами: тиомочевинными, сперминовыми, спермидиновыми и модифицированными тетрааминными мостиками [168, 176-188]; появляются также три- и тетрануклеарные комплексы [17, 29, 178-180, 184, 189], среди которых особо выделяется тринуклеарное соединение BBR 3464 (рис. 1.19) [181-183]. В доклинических испытаниях этот комплекс продемонстрировал полное отсутствие перекрестной устойчивости к цисплатин-резистентным клеточным линиям; а также оказался значительно активнее цисплатина in vitro в клетках, пораженных остеосаркомой.

Согласно [17, 183], высокая активность может быть обуслов­лена увеличением клеточного захвата платины (II) из комплекса BBR 3464 по сравнению с цисплатином и связыванием на доста­точно протяженном фрагменте ДНК.