Инсулинорезистентности

Избыточная концентрация глюкозы в крови также нарушает механизмы пострецепторного действия инсулина, поэтому правильнее говорить о «глюколипотоксичности».

Нарушения механизмов пострецепторного действия инсулина могут наблюдаться и при избыточном потреблении белковой пищи. При повышении содержания в крови разветвленных аминокислот активируется фосфатидилинозитол-3-киназа. Далее запускается серия реакций, которые в конечном итоге также приводят к фосфорилированию IRS.

Существенный вклад в развитие инсулинорезистентности при «липотоксичности» вносит и так называемый «стресс эндоплазматического ретикулума» (Endoplasmic Reticulum Stress, англ.). Одной из важнейших функций эндоплазматического ретикулума является посттрансляционная модификация протеинов, или их «фолдинг». При избыточном накоплении промежуточных продуктов β-окисления жирных кислот в эндоплазматическом ретикулуме этот процесс нарушается, и в результате накопления в клетке белков с аномальной структурой происходит активация протеинкиназ (класса JNK) c последующим фосфорилированием IRS и нарушением пострецепторных механизмов действия инсулина.

И, наконец, при ожирении развивается «низкоуровневое» воспаление (или воспаление низкой интенсивности от англ. «low grade inflammation»), одним из проявлений которого является повышение образования адипоцитами провоспалительных цитокинов. Одной из точек приложения этих цитокинов являются особые рецепторы PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors, англ.). Свое название эти рецепторы получили из-за способности увеличивать размеры и количество пероксисом в клетках и способности стимулировать процессы окисления свободных жирных кислот в пероксисомах после взаимодействия со специфическими лигандами. PPARs представляют собой классические факторы транскрипции, которые после взаимодействия с лигандами (естественными или синтетическими) перемещаются в ядро, где они воздействуют на мультимолекулярные комплексы «адаптерный белок/белки-корегуляторы» и изменяют экспрессию многих генов. Существует несколько изоформ этих рецепторов: PPAR, PPAR, PPAR и PPAR.

PPAR экспрессированы в адипоцитах, макрофагах, клетках скелетной мускулатуры, поджелудочной железы и др. Естественными лигандами для этих рецепторов являются жирные кислоты и эйкозаноиды. Основная функция PPAR  регуляция периферического действия инсулина. Их активация препятствует развитию инсулинорезистентности. Это свойство PPAR является комплексным и обеспечивается через:

• выраженное усиление захвата глюкозы клетками скелетных мышц;

• незначительное увеличение захвата глюкозы адипоцитами;

• подавление глюконеогенеза в печени;

• стимуляцию образования адипоцитов малых размеров, наиболее чувствительных к инсулину;

• увеличение чувствительности к инсулину зрелых адипоцитов;

• усиление захвата адипоцитами свободных жирных кислот из плазмы крови.

Провоспалительные цитокины, продукция которых возрастает при ожирении, способны блокировать PPAR и таким образом способствовать развитию инсулинорезистентности. Некоторые синтетические лиганды PPARs используются в качестве лекарственных препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа и коррекции инсулинорезистентности (например, «-глитазоны» - агонисты PPAR).

Под влиянием провоспалительных цитокинов в различных клетках, в том числе и в гепатоцитах, и в адипоцитах, и в скелетных мышцах повышается активность ядерного фактора транскрипции NF-kb. Изменение характера экспрессии различных генов, в т.ч. и тех, продукты которых вовлечены в регуляцию обмена веществ, также может приводить к развитию инсулинорезистентности. Необходимо подчеркнуть, что инсулинорезистентность и воспаление неразрывно связаны между собой. С одной стороны, метаболическая перегрузка митохондрий и «окислительный стресс», наблюдающиеся в β-клетках поджелудочной железы, активируют внутриклеточные сигнальные пути, приводящие к нарушению пострецепторного действия инсулина и инсулинорезистентности. Выраженность воспаления усиливается при сопутствующем ожирении. Инсулинорезистентность и обусловленная ею гипергликемия, с другой стороны, способствуют активации различных клеток, участвующих в воспалении. Эта взаимосвязь во многом объясняет высокую скорость прогрессирования атерогенеза, основой которого является плохо контролируемое воспаление, у пациентов с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом.