Механизмы повреждения β-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете 1-го типа
Стимуляция β-клеток поджелудочной железы различными патогенами способствует увеличению образования ими -интерферона и экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC I). Т-лимфоциты CD8+ начинают взаимодействовать с β-клетками и повреждать их. СD8+ лимфоциты секретируют провоспалительные цитокины и обладают прямой цитотоксической активностью. Из повреждающихся β-клеток поджелудочной железы высвобождаются антигены, которые распознаются антигенпрезентирующими клетками и по лимфатическим сосудам поступают в лимфатические узлы поджелудочной железы, «обучая» там «наивные» лимфоциты. Факторы окружающей среды, воздействующие на организм пациента с наследственной предрасположенностью к развитию СД1, создают условия для формирования «провоспалительного окружения» для клеток иммунной системы.
В этих условиях СD4+ лимфоциты распознают антигены β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, причем количество высвобождающихся антигенов из поврежденных клеток постоянно нарастает. СD4+ лимфоциты активируют макрофаги, которые вызывают дальнейшее повреждение β-клеток поджелудочной железы. СD4+ лимфоциты также после взаимодействия с В-лимфоцитами стимулируют их превращение в плазматические клетки, синтезирующие различные классы иммуноглобулинов против собственных антигенов. Чаще всего аутоантитела образуются против декарбоксилазы глутаминовой кислоты и белка тирозиновой фосфатазы β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, а также против инсулина. Наличие этих аутоантител создает условия для развития иммунокомплексных аллергических реакций в поджелудочной железе. Обнаружение этих аутоантител в крови пациентов с наследственной предрасположенностью к развитию сахарного диабета 1-го типа не только ассоциируется с высоким риском развития этого заболевания, но и используется в качестве диагностического признака, позволяющего судить о выраженности деструкции β-клеток поджелудочной железы. Выявление аутоантител против компонентов β-клеток поджелудочной железы нередко используется для дифференциальной диагностики сахарного диабета 1-го и 2-го типов.
Процесс повреждения β-клеток поджелудочной железы идет волнообразно, так как поступающие из лимфатических узлов цитотоксические СД8+ лимфоциты, выделяя перфорин, ИФН-ɣ и ФНО-, вызывают дальнейшую гибель β-клеток. Таким образом, освобождаются новые скрытые эпитопы антигенов, и процесс разрушения β-клеток поджелудочной железы продолжается. Кстати, в условиях избыточного образования и действия провоспалительных цитокинов наблюдается не только гибель этих клеток, но и их выраженная дисфункция, характеризующаяся, прежде всего, резким угнетением секреции инсулина. Аутоиммунное разрушение β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы продолжается практически бессимптомно до тех пор, пока не погибнет их большая часть (рис. 3). Это приводит к развитию острой инсулиновой недостаточности, поэтому нередко СД1 манифестирует кетоацидотической комой.
Не менее чем у 60% пациентов, страдающих СД1, после начала инсулинотерапии развивается так называемая фаза «медового месяца», в течение которой доза вводимого пациенту инсулина может быть уменьшена без риска для его здоровья или инсулин может быть отменен вовсе. Продолжительность фазы «медового месяца» может составлять от 3 месяцев до 2 лет. Возникновение периода, когда потребность в инсулине у пациента снижается, объясняется следующими механизмами: (1) восстановлением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы, которые в условиях гипергликемии работали в «стрессовом» режиме; (2) изменением активности клеток иммунной системы, характеризующимся снижением пролиферации В-лимфоцитов, уменьшением степени их инфильтрации островков Лангерганса, а также увеличением количества и повышением функциональной активности регуляторных Т-лимфоцитов.
Следует добавить, что острая инсулиновая недостаточность при СД1 сочетается с гиперпродукцией глюкагона -клетками, расположенными не только в островках Лангерганса поджелудочной железы, но и в слизистой оболочке дна желудка и 12-перстной кишки. Вследствие гиперпродукции глюкагона в условиях дефицита инсулина наблюдается целый ряд неблагоприятных эффектов: подавление захвата глюкозы гепатоцитами, стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, а также повышение продукции в ней кетоновых тел. Эти данные позволили целому ряду экспертов сместить акценты от «инсулиноцентрической» к «глюкагоноцентрической» теории патогенеза сахарного диабета 1-го типа. Доказано, что подавление образования и/или действия глюкагона у пациентов с СД1, наряду с традиционной заместительной инсулинотерапией, сопровождается значительно выраженным улучшением метаболизма и более благоприятным течением заболевания.
Рис. 3. Схематическая динамика развития