2.2.1.6. Роль нарушений ангиогенеза в механизмах прогрессирования диабетических микроангиопатий

Развитию диабетических микроангиопатий способствуют: (1) усиленная гибель эндотелиоцитов кровеносных сосудов, главным образом, артерий, в результате апоптоза и (2) нарушения неоангиогенеза.

Увеличение содержания глюкозы в эндотелиоцитах, а также развитие в них «окислительного стресса» способствуют активации внутреннего пути, запускающего апоптоз этих клеток. В результате этого, во-первых, происходит «денудация» внутренней оболочки кровеносных сосудов, во-вторых, увеличивается количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов, и, в-третьих, возрастает образование микрочастиц, участвующих в процессах тромбообразования, воспаления и способствующих развитию аутоиммунных реакций. Эти события способствуют развитию воспаления в сосудистой стенке и создают условия для развития тромбоза.

Нарушения неоангиогенеза играют не меньшую роль в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета как 1-го, так и 2-го типов. Неоангиогенез представляет собой процесс формирования новых сосудов микроциркуляторного русла. Стимуляторами неоангиогенеза являются многочисленные факторы, прежде всего, повреждение сосудов, ишемия, факторы роста, цитокины. При ишемии и связанной с ней гипоксии в эндотелиоцитах повышается активность фактора транскрипции HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor, англ. – «фактор, индцуцируемый гипоксией»). Перемещаясь в ядро, этот фактор активирует целый ряд генов, продукты которых участвуют в механизмах формирования новых кровеносных сосудов микроциркуляторного русла. В итоге из костного мозга стимулируется высвобождение стволовых клеток-предшественниц эндотелиоцитов. Эти клетки поступают в кровоток, затем из «осевого потока» перемещаются к эндотелию, начинают перекатываться по поверхности эндотелиоцитов кровеносных сосудов с последующей их плотной адгезией и трансмиграцией через сосудистую стенку. Затем клетки-предшественницы эндотелиоцитов начинают образовывать внутренний «каркас» кровеносного сосуда.

У пациентов с сахарным диабетом снижено количество стволовых клеток-предшественниц эндотелиоцитов в костном мозге, а также нарушена их функциональная активность. Это означает, что при появлении стимулов для неоангиогенеза, например, в очаге ишемии, из-за нарушений процессов высвобождения клеток-предшественниц эндотелиоцитов из костного мозга и снижения их способности к пролиферации, миграции и адгезии формирование новых кровеносных сосудов нарушается. Кроме того, при сахарном диабете уменьшается продолжительность жизни стволовых клеток-предшественниц эндотелиоцитов. Механизмы таких нарушений продолжают активно изучаться, но уже установлено, что важнейшая роль в формировании этих расстройств принадлежит гипергликемии и «окислительному стрессу». Так, в этих условиях нарушается активность редокс-чувствительного фактора транскрипции HIF-1, а также уменьшается образование оксида азота и снижается его биодоступность. В итоге изменяется функционирование внутриклеточных сигнальных путей в стволовых клетках-предшественницах эндотелиоцитов с последующей усиленной их гибелью или нарушением их фенотипических свойств. Указанные изменения приводят к тому, что в органах и тканях, клетки которых получают недостаточное количество кислорода, нарушаются процессы неоангиогенеза, что способствует усилению повреждения клеток этих органов.