1 Изменения в клеточном составе крови проявляются уже спустя 6-12 ч после приёма глюкокортикоидов и сохраняются (при длительном применении этих препаратов) в течение нескольких недель.

Глюкокортикоиды хорошо всасываются в ЖКТ. Максимальная концентрация в крови достигается через 0,5-1,5 ч после приёма препарата. На скорость всасывания может оказывать влияние одновременный приём пищи - при этом скорость всасывания уменьшается, но биодоступность не изменяется .

При концентрации кортизола в плазме крови 200 мкг/л практически 95% его связано с кортизолсвязывающим α-глобулином (КСГ, транскортин), в то время как активность свободного кортизола составляет всего 10 мкг/л. При увеличении концентрации кортизола >200 мкг/л происходит полное насыщение кортикостероидными гормонами. Все синтетические глюкокортикоиды по сравнению с гидрокортизоном меньше связываются с белками (60-70%) и практически полностью проникают в ткани, поэтому более эффективны в меньших дозах.

При снижении синтеза белка (цирроз печени) или большой его потере (нефротический синдром, спру, синдром мальабсорбции) развивается токсическое действие от обычных терапевтических доз глюкокортикоидов.

Метаболизм

Глюкокортикоиды метаболизируются в печени путём окисления, восстановления и конъюгации и выделяются с мочой в виде конъюгатов серной и глюкуроновой кислот. Кортизон и преднизон подвергаются пресистемному метаболизму с превращением их в активные формы - гидрокортизон и преднизолон, соответственно. Скорость и характер метаболизма глюкокортикоидов оценивают по экскреции нейтральных 17-глюкокортикоидов и 17-глюкокортикоидных гормонов. Синтетические глюкокортикоиды метаболизируются в печени также, как и гидрокортизон, однако это происходит медленнее. Фторированные глюкокортикоиды (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются ещё медленнее.

Все системные ГК проникают через плаценту, где гидрокортизон и преднизолон превращаются в менее активные кортизон и преднизон. Дексаметазон и бетаметазон, проникнув через плаценту, создают высокие концентрации в крови плода и могут привести к подавлению у него функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В связи с этим беременным предпочтительнее назначать преднизолон, а не дексаметазон и бетаметазон.

Выведение

Глюкокортикоиды выделяются с мочой в виде конъюгатов серной и глюкуроновой кислот. Природные глюкокортикоиды имеют наиболее короткий Т₁/₂, фторированные препараты - наиболее длинный. Т₁/₂ в плазме крови варьирует от нескольких минут до 5 ч в отличие от длительности их Т₁/₂ глюкокортикоидной активности (ГКА). Системные ГК делят на короткодействующие, препараты средней длительности и длительного действия .

При почечной недостаточности величина Т₁/₂ не изменяется, а дозы ГК не требуют коррекции.

Побочные эффекты

Частота побочных эффектов при приёме глюкокортикоидов возрастает с увеличением дозы и/или продолжительности лечения. Ис-

пользование альтернирующей терапии и местное (ингаляционное, накожное, внутрисуставное) введение позволяют уменьшить частоту развития нежелательных лекарственных реакций.

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты.

•  Инфекционные осложнения (бактериальные, вирусные, грибковые, паразитарные).

•  Туберкулёз..

•  Остеопороз - патологические переломы костей, компрессионные переломы позвонков, асептический некроз головки бедренной кости.

•  Кровоизлияния, угри, атрофия кожи и подкожной клетчатки.

•  Отёки. •  Артериальная гипертензия. •  Диабет.

•  Задержка роста и полового созревания у детей.

•  Неустойчивое настроение, психозы (при приёме высоких доз).

•  Глаукома (с возможным экзофтальмом).

•  Нарушения метаболизма - гипергликемия, гиперлипидемия, повышение аппетита, синдром Кушинга.

•  Стероидные язвы желудка и кишечника, кровотечения из ЖКТ, эзофагит, панкреатит.

•  Вторичная надпочечниковая недостаточность (при отмене ГК после их длительного применения²).

Факторы риска развития осложнения:

- доза >2,5-5,0 мг/сут (в пересчёте на преднизолон);

- длительность лечения >10-14 дней;

- приём препарата в вечерние часы³;

- приём фторированных глюкокортикоидов.

Взаимодействие глюкокортикоидов

Эффективность ГК усиливается при одновременном назначении эритромицина (замедляет метаболизм глюкокортикоидов в печени), салицилатов (увеличивает не связанную с белками фракцию глюкокортикоидов), эстрогенов. Индукторы микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, фенитоин, рифампицин) снижают эффективность этих ЛС.

¹ Наличие у больного туберкулёза - одно из противопоказаний к лечению ГК.

² Профилактика вторичной надпочечниковой недостаточности включает в себя приём препаратов только в утренние часы, использование альтернирующей терапии, постепенное снижение дозы при отмене ГК.

³ Опаснее назначать 5 мг преднизолона вечером, чем 20 мг утром.

Глюкокортикоиды ослабляют действие антикоагулянтов, сахароснижающих и антигипертензивных препаратов и усиливают действие теофиллина, симпатомиметиков, иммуносупрессантов, нестероидных противовоспалительных препаратов (прил. 3).

Показания к применению и режим дозирования

Показания к применению глюкокортикоидов:

•  заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности любой этиологии в физиологических дозах;

•  супрессивная терапия при адреногенитальном синдроме;

•  патогенетическая терапия, основанная на противовоспалительном, противоаллергическом, иммуносупрессивном и противошоковом действии этих препаратов.

Альтернирующая терапия заключается в назначении глюкокортикоидов через день в двойной суточной дозе, что обеспечивает снижения риска вторичной надпочечниковой недостаточности.

Интермиттирующая терапия - аналог альтернирующей, однако глюкокортикоиды в этом случае применяют короткими курсами в 3- 4 дня, с последующими 4-дневными интервалами между курсами. Эта схема имеет также преимущества перед непрерывным применением глюкокортикоидов.

Пульс-терапия - кратковременное назначение сверхвысоких доз глюкокортикоидов. Препарат выбора при проведении пульс-терапии - метилпреднизолон. Показаниями к проведению пульс-терапии служат тяжёлые и опасные для жизни заболевания - системные коллагенозы, васкулиты, тяжёлый ревматоидный артрит с висцеральными поражениями, рассеянный склероз.

При продолжительной терапии глюкокортикоидами возникает необходимость в снижении дозы до минимально эффективной, а при возможности - и в полной отмене глюкокортикоидов. Отмена глюкокортикоидов может потребоваться не только в результате положительной динамики патологического процесса, позволяющей обходиться без глюкокортикоидной терапии, но также при появлении тяжёлых побочных действий глюкокортикоидов, не позволяющих продолжать терапию.