Т.4.10. Противоаллергические средства.

При действии на организм антигенов активируется система гуморального иммунитета и образуются антитела класса Е, которые фиксируются на тучных клетках. При повторном поступлении в организм антиген взаимодействует с антителами. Это ведет к дегрануляции тучных клеток, выделению из них медиаторов аллергии

( гистамин и др.) и развитию аллергических реакций. По тяжести течения аллергические реакции делят на: 1) легкие - крапивница, зуд, сенная лихорадка; 2) средней тяжести - ангионевротический отек, сывороточная болезнь; 3) тяжелые - анафилактический шок. В качестве противоаллергических средств используют: 1) антигистаминные средства, блокирующие Н₁-рецепторы; 2) средства, препятствующие дегрануляции тучных клеток; 3) глюкокортикоиды; 4) симптоматические средства.

Т.4.10.2. Антигистаминные средства, блокирующие Н₁-рецепторы. Гистамин - биогенное вещество, которое принимает участие в развитии аллергии, воспаления; стимулирует секрецию НСl. Гистамин расширяет кровеносные сосуды, повышает их проницаемость, снижает артериальное давление, повышает тонус бронхов. Эти эффекты связаны в основном с возбуждением гистамино-вых Н₁-рецепторов. Лекарственные средства, блокирующие Н₁-рецепторы, применяют при аллергических реакциях — крапивнице, кожном зуде, аллергическом конъюнктивите, ангионевротическом отеке (отек Квинке), вазомоторном рините и др. Блокаторы Н₁-рецепторов, проникающие в ЦНС, оказывают седативное действие. Дифенгидрамин (димедрол) блокирует центральные и периферические Н₁-рецепторы; эффективно ослабляет аллергические реакции. Действует 4—6 ч. В качестве противоаллергического средства дифенгидрамин назначают чаще всего внутрь 1—3 раза в день. Возможно внутримышечное или внутривенное капельное введение препарата. Под кожу дифенгидрамин не вводят в связи с раздражающим действием. В связи с блокадой центральных Н₁-рецепторов дифенгидрамин оказывает седативное, снотворное действие, снижает возбудимость центральных звеньев вестибулярного аппарата. Препарат применяют в качестве снотворного средства, а также для профилактики болезни движения (морская и воздушная болезни). Побочные эффекты дифенгидрамина: кратковременное онемение слизистой оболочки рта, сонливость, слабость. При аллергических реакциях применяют клемастин (тавегил), который отличается от дифенгидрамина более продолжительным действием (около 12 ч). Прометазин (дипразин, пипольфен) - производное фенотиази-на (с. 140). Высокоэффективное противоаллергическое средство. Оказывает также седативное, противорвотное действие; потенцирует действие средств для наркоза, снотворных и анальгетичес-ких веществ. Как и другие фенотиазины, обладает М-холино-блокирующими и а-адреноблокирующими свойствами. Действует 4-5 ч. Применяют прометазин при аллергических реакциях (в том числе при контактном дерматите, нейродермите), при нарушениях вестибулярного аппарата, при подготовке к хирургическим операциям. Препарат назначают внутрь 3—4 раза в день, а также вводят внутримышечно или внутривенно. Побочные эффекты прометазина: онемение слизистой оболочки рта, сухость во рту, сонливость, артериальная гипотензия, констатация; при внутримышечном введении возможны инфильтраты. Хлоропирамин (супрастин) помимо противоаллергических свойств, обладает М-холиноблокирующими, спазмолитическими свойствами. Оказывает умеренное угнетающее влияние на ЦНС. Длительность действия 4—6 ч. В связи с тем, что седативное и снотворное действие указанных препаратов не всегда желательно, были синтезированы антигистаминные средства II поколения — астемизол, терфенадин, а затем — III поколения — азеластин, лоратадин (кларитин). В отличие от антигистаминных средств I поколения эти препараты практически не угнетают ЦНС и отличаются более продолжительным противоаллергическим действием. Так, астемизол и лоратадин назначают 1 раз в сутки.

Средства, препятствующие дегрануляции тучных клеток (средства, стабилизирующие мембраны тучных клеток). Препараты этой группы препятствуют высвобождению из тучных клеток медиаторов аллергии и применяются для предупреждения приступов бронхиальной астмы. Недокромил применяют ингаляционно в виде дозированного аэрозоля по 2 дозы (4 мг) 2-4 раза в сутки. Кромоглициевая кислота (кромолин, интал) назначают ингаляционно в виде аэрозоля или порошка для ингаляций 4—6 раз в сутки. Кетотифен стабилизирует мембраны тучных клеток и блокирует ги-стаминовые Н α -рецепторы. Назначают внутрь 2 раза в день.

Т.4.10.3. Глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды обладают противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами. Угнетают продукцию антител. Кроме того, глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток. В связи с этим глюкокортикоиды эффективны при различных аллергических реакциях. Применяют глюкокортикоиды в основном при тяжелых и средней тяжести проявлениях аллергии (анафилактический шок, отек Квинке, сывороточная болезнь и др.). В дерматологической практике глюкокортикоиды используют при аллергических поражениях кожи.

Симптоматические противоаллергические средства. Адреналин — средство выбора для купирования анафилактического шока (смертельно опасная аллергическая реакция, которая сопровождается падением артериального давления, бронхоспазмом, отеком гортани). В связи со стимуляцией β ₂-адренорецепторов адреналин расслабляет гладкие мышцы бронхов и устраняет бронхоспазм; в связи с активацией а-адренорецепторов — повышает артериальное давление. Адреналин вводят внутримышечно (0,5 мл 0,1% раствора), а в тяжелых случаях — внутривенно в изотоническом растворе натрия хлорида (5 мл 0,01% раствора в течение 5 мин). Кроме адреналина, при анафилактическом шоке проводят ингаляцию кислорода, внутривенно вводят глюкокортикоиды. Для купирования бронхоспазма ингаляционно применяют β ₂-адреномиметики - сальбутамол, тербуталин, фенотерол, а также внутривенно водят аминофиллин (эуфиллин). Действующее начало аминофиллина — теофиллин относится к диметилксантинам и обладает миотропными спазмолитическими свойствами. Помимо симптоматического эффекта, средства, стимулирующие β ₂-адренорецепторы, и ксантины могут оказывать и этиотропное действие. Вещества этих групп повышают уровень цАМФ в цитоплазме тучных клеток (β ₂-адреномиметики активируют аденилатциклазу; ксантины ингибируют фосфодиэстеразу). В связи с этим Са²⁺ депонируется в эндоплазматическом ретикулуме, уменьшается содержание Са²⁺ в цитоплазме, поэтому уменьшается выделение медиаторов аллергии

Т.4.10.3. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Глюкокортикоиды - группа препаратов структурных и функциональных аналогов гормонов, синтезируемых пучковой зоной коры надпочечников. В организме человека глюкокортикоиды синтезируются под контролем гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Выделение гипофизарного адренокортикотропного гормона происходит под влиянием стресса или при снижении концентрации циркулирующего в крови гидрокортизона¹. Секреция глюкокортикоидов также подчиняется циркадным ритмам: её максимум приходится на утреннее время (6-8 ч) и снижается в вечернее и ночное.

Принято выделять природные глюкокортикоиды - кортизон² и гидрокортизон (кортизол) и синтетические препараты - преднизолон, дексаметазон и др.

¹ Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система также чувствительна к концентрации синтетических препаратов и может угнетаться при длительном сохранении высокой концентрации этих ЛС в крови.

² Кортизон - пролекарство, а гидрокортизон - его активный метаболит.

Взаимосвязь между структурой и фармакодинамикой

Все глюкокортикоиды обладают сходной базовой структурой. Вместе с тем добавление к молекуле кортизола различных химических групп сопровождается существенным изменением свойств этих препаратов:

•  преднизон (заменена гидроксильная группа на кетогруппу в 11' положении) - пролекарство (его активный метаболит образуется в процессе биотрансформации);

•  преднизолон (введена двойная связь между атомами углерода в 1 ' и 2' положении) обладает в 4 раза большей глюкокортикоидной активностью по сравнению с кортизолом;

•  метилпреднизолон (добавлена 6β-метильная группа) по своей глюкокортикоидной активности в 5 раз превосходит кортизол;

•  флудрокортизон (добавлен атом фтора в 9α' положение) превосходит кортизол как по своей глюкокортикоидной активности (в 12 раз), так и по минералокортикоидной активности (в 125 раз). Этот препарат используется вместо альдостерона¹ у пациентов с первичной надпочечниковой недостаточностью или гипоальдостеронизмом;

•  дексаметазон (к молекуле 1δ-флудрокортизона добавлена метильная группа положение 16α'), в отличие от своего предшественника - 15-флудрокортизона, обладает незначительной минералокортикоидной активностью, но сохраняет высокую глюкокортикоидную активность;

•  бетаметазон (структурно идентичен дексаметазону, за исключением метильной группы в положении 16β') используют для местного применения;

•  триамцинолон (в молекуле дексаметазона заменена метильная группа на гидроксильную в положении 16α') по глюкокортикоидной активности аналогичен метилпреднизолону, но практически не вызывает задержки натрия в организме.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Рецепторы к глюкокортикоидам присутствуют практически во всех видах клеток и располагаются внутриклеточно, где и происходит их активация. Активированный комплекс «гормон-рецептор» транслоцируется в ядро клетки и стимулирует образование информационной РНК, что обусловливает синтез целого ряда регуляторных белков. Не исключено, что специфические рецепторы к глюкокортикоидам могут располагаться на мембранах клеток (что было доказано для альдостерона), однако важнейшие эффекты препаратов этой группы реализуются за счёт взаимодействия с ДНК.

Ряд медиаторов (катехоламины, медиаторы воспаления) способны инактивировать комплексы «гормон-рецептор», снижая тем самым активность глюкокортикоидов.

Основные эффекты глюкокортикоидов

•  Иммунная система:

- противовоспалительное действие (преимущественно при аллергической и иммунной формах воспалительного процесса) опосредовано нарушением синтеза простагландинов, лейкотриенов и цитокинов, уменьшением проницаемости капилляров, снижением хемотаксиса иммунокомпетентных клеток и подавлением активности фибробластов;

- подавление клеточного иммунитета, реакции «хозяин против трансплантата», снижение активности Т-лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов.

•  Водно-электролитный обмен:

- задержка в организме натрия и воды (благодаря увеличению реабсорбции в дистальных отделах почечных канальцев), активное выведения калия (у препаратов с минералокортикоидной активностью);

- уменьшение всасывания кальция с пищей, уменьшение его содержания в костной ткани (остеопороз), усиление экскреции кальция с мочой.

•  Обмен веществ:

- увеличение массы тела¹;

- перераспределение жировой ткани (повышенное отложение жира в области лица, шеи, плечевого пояса; наряду с этим в конечностях преобладают процессы липолиза) - ожирение, типичное для синдрома Кушинга;

- стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, а у ряда больных - развитие стероидного диабета;

- угнетение анаболизма, стимуляция катоболических процессов в коже, костной ткани и мышцах (вплоть до развития мышечной дистрофии и поражений кожных покровов).

¹ В отношении этого эффекта все ЛС можно расположить в следующем порядке: флудрокортизон > природные глюкокортикоиды > синтетические глюкокортикоиды > фторированные глюкокортикоиды.

•  Сердечно-сосудистая система:

- повышение АД (стероидная гипертензия);

- задержка жидкости;

- увеличение числа и чувствительности адренергических рецепторов в сердце и сосудах, усиление прессорного эффекта ангиотензина-II.

•  Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система:

- угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы по механизму отрицательной обратной связи.

•  Система крови:

- лимфоцитопения, моноцитопения и эозинопения;

- стимуляция пролиферации эритроцитов, увеличение числа нейтрофилов и тромбоцитов¹.

Фармакодинамика различных глюкокортикоидов для системного применения

Фармакокинетика

Всасывание

Системные глюкокортикоиды плохо растворимы в воде (в крови циркулируют преимущественно в связанном с белками виде), хорошо растворимы в жирах и различных органических растворителях.

Инъекционные формы глюкокортикоидов представляют собой эфиры или соли этих препаратов - сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты. Это делает препарат растворимым в воде и обеспечивает быстрое начало действия при парентеральном применении. Существуют также мелкокристаллические суспензии глюкокортикоидов, действие которых начинается медленно, однако продолжительность действия может достигать 0,5-1,0 мес (депо-формы). Эти формы глюкокортикоидов применяют для внутрисуставных инъекций.