4.8.1. Препараты гормонов.

4.8.1.2-3. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза

Гипоталамус и гипофиз можно рассматривать как центральные звенья регуля­ции функционирования эндокринной системы. Гипофиз состоит из трех долей: передней, средней и задней. Передняя и средняя иногда объединяются термином «аденогипофиз», а задняя обозначается как «нейрогипофиз». Передняя доля ги­пофиза содержит железистые (так называемые «трофные») клетки, продуцирую­щие «тропные» гормоны, которые регулируют функции периферических эндокринных желез или непосредственно периферических тканей. Продукция трой­ных гормонов контролируется гипоталамусом, вырабатывающим рилизинг-гормоны (факторы), а в ряде случаев - угнетающие гормоны (факторы). Инкретор­ная активность гипоталамуса и передней доли гипофиза регулируется по принципу обратной связи: снижение в системном кровотоке концентрации гормонов пери­ферических желез стимулирует секрецию рилизинг-гормонов и тропных гормо­нов (et vice versa).

4.8.1.2-3. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза

Серморелин — синтетический аналог эндогенного рилизинг-фактора гор­мона роста человека. Имеет полипептидную структуру (40—44 аминокислотных остатков). Стимулирует продукцию и секрецию гормона роста соматотрофными клетками передней доли гипофиза.

Показания к применению - в диагностических целях, при подозрении на не­достаточность гормона роста у малорослых детей. Вводится внутривенно с пред­варительным (за 15 и 1 мин до введения) и последующим (через 15, 30, 45, 60 и 90 мин после введения) забором венозной крови для определения концентрации гормона роста. Если в диагностических пробах уровень гормона роста составляет 7 нг/мл и менее, причиной низкорослости можно считать недостаточность гор­мона роста. Кроме внутривенного возможны подкожный и интраназальный спо­собы введения.

Побочные эффекты редки. Могут быть ощущение жара и чувство прилива кро­ви к голове. Возможна болезненность на месте инъекции.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, беременность, период грудного вскармливания.

Протирелин (Рифатироин) - синтетический аналог тиротропин-рилизинг-гормона. Имеет трипептидную структуру (5-оксо-Ь-пролил-Ь-гистидил-Ь-про-линамид). Стимулирует продукцию и секрецию тиреотропного гормона и про-лактина передней долей гипофиза. Пик стимулированной концентрации ТТГ отмечается (после внутривенного введения) через 20-30 мин и возвращается к исходному уровню через 2—3 ч.

Показания к применению: дифференциальная диагностика дисфункций щи­товидной железы (первичный, вторичный, скрытый гипотиреоз), гипертиреоз. Вывод о характере поражения делается на основании изменения уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы в плазме крови до и через 30 мин после внутривен­ного введения протирелина.

Побочные эффекты: головная боль, колебания артериального давления, тре­вожность, потливость, чувство сжатия в груди, аллергические реакции, покрас­нение и болезненность на месте инъекции.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, нестабильная стенокардия, сердечные аритмии, предрасположенность к бронхообструктивному синдрому.

Соматостатин (Стиламин) — синтетический циклический тетрадекапептидный аналог соматостатина. Естественный соматостатин может продуциро­ваться в гипоталамусе и оказывать гормональное действие, угнетая продукцию гормона роста передней долей гипофиза. Кроме того, соматостатин может синтезироваться D-клетками в периферических тканях (слизистая оболочка же­лудка, поджелудочная железа и др.), где выполняет функции паракринного инги­битора секреции. Труднообъяснимым, но ценным свойством соматостатина является его способность значительно снижать кровоток в чревных артериях и уменьшать объем кровотока во внутренних органах, не вызывая значительных колебаний системного артериального давления. Последнее свойство и определя­ет основную сферу применения этого препарата в клинической практике - для остановки кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода (а также — для профилактики послеоперационных осложнений при хирургических операциях на поджелудочной железе и при свищах поджелудочной железы, кишечника и желч­ных протоков). Использование соматостатина по другим показаниям лимитиро­вано короткой продолжительностью действия этого препарата (t_1/2 от 2—3 до 3-6 мин по разным данным). Невысокая продолжительность действия обусловлена тем, что препарат легко деградирует под действием эндопептидаз и аминопепти-даз плазмы крови. Применяется внутривенно капельно. Может вызвать голово­кружение, ощущение приливов крови к лицу, брадикардию, тошноту и рвоту.

Октреотид (Сандостатин) — синтетический октапептидный аналог сома­тостатина. В отличие от соматостатина, действующего непродолжительно, окт­реотид имеет t_1/2 около 100 мин и действует продолжительно, в среднем около 12ч. Вводится парентерально (внутривенно и подкожно). Основные свойства октрёо-тида соответствуют таковым у соматостатина, а значительно большая продолжи­тельность действия позволяют расширить сферу применения этого препаратам

Показания к применению: акромегалия (в связи со способностью октреотида подавлять инкрецию гормона роста) в случае неэффективности дофаминомиме-тиков и невозможности хирургического лечения; язвенная болезнь, гастриномы, глюкагономы, карциноид и другие секретирующие опухоли (в связи со способ­ностью октреотида подавлять экскреторную активность железистой ткани). При­меняется также для остановки и профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (в связи со способностью снижать кровоток в чревных артериях).

Побочные эффекты: колебания уровня глюкозы в плазме крови, тошнота, рво­та, понос, нарушение функции печени, при длительном использовании может вызвать образование и рост желчных камней.

Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, беременность, пери­од грудного вскармливания.

Аналогично, но еще более продолжительно действует ланреотид. Его t_1/2 составляет 2,7-7,7 сут. Вводят его внутримышечно 1 раз в 10-14 сут.

Выделение некоторых тропных гормонов передней доли гипофиза может ре­гулировать дофамин. Гормоном (в строгом смысле слова) он не является, но иг­рает существенную роль в подавлении инкреции лактотропного гормона (про-лактина), гормона роста (соматотропного гормона). Такое действие дофамина связано с его способностью стимулировать дофаминовые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе. Для коррекции эндокринных расстройств применя­ют не дофамин (он действует непродолжительно и не проникает через гематоэн-цефалический барьер), а другие дофаминомиметические средства.

Бромокриптин — дофаминомиметик, прямо стимулирует постсинапти-ческие дофаминовые рецепторы в ЦНС. Снижает инкрецию пролактина и гор­мона роста (кроме того, обладает противопаркинсонической активностью).

Показания к применению: акромегалия (при невозможности хирургического лечения), галакторея, пролактинзависимая аменорея, а также для прекращения физиологической лактации.

Побочные эффекты: тошнота и рвота (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов триггер-зоны рвотного центра), психотические реакции - бред, галлюцинации (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов коры больших полушарий), дискинезии (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов эк­страпирамидной системы), нарушения периферического кровообращения - ортостатическая гипотензия, спазм периферических артерий и связанные с ним су­дороги икроножных мышц, сухость во рту, запоры.

Противопоказания: тяжелые формы артериальных гипертензий, окклюзионные заболевания сосудов, хорея Гентингтона.

Аналогично бромокриптину действует дофаминомиметическое средство каберголин (Достинекс). Этот препарат отличается от бромокриптина тем, что является селективным агонистом 0₂-рецепторов и, таким образом, в терапевти­ческих дозах угнетает только инкреторную активность лактотрофных клеток пе­редней доли гипофиза. При увеличении дозы могут проявляться другие эффекты стимуляции центральных 0₂-рецепторов. Продолжительность гипопрол актине-мического действия каберголина выше, чем у бромокриптина и составляет 7-28 дней. Применяется по тем же показаниям, что и бромокриптин.

Гонадорелин и другие препараты гонадотропин-рилизинг-гормона пред­ставляют собой синтетические полипептидные аналоги естественного ГТ-РГ. Они стимулируют специфические рецепторы мембран гонадотрофных клеток пере­дней доли гипофиза, в результате чего в них накапливаются диацилглицерол и инозитолфосфат, что приводит к увеличению продукции и выделения этими клет­ками гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующе-го). Это, в свою очередь, приводит к увеличению инкреции половых гормонов (эстрогенов и гестагенов у женщин и тестостерона у мужчин). Однако такое дей­ствие проявляется при однократном или прерывистом («пульсирующем») введе­нии препарата. Если же в течение длительного времени в плазме крови поддер­живается постоянная концентрация препарата, то стимулирующий эффект сменяется угнетающим, что связано с десенситизацией гипофизарных рецеп­торов к ГТ-РГ. Примерно к 14-му дню от начала применения препарата снижает­ся продукция ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза, что приводит к уменьшению в периферической крови концентрации половых гормонов до посткастрацион-ного (постменопаузного) уровня. Это, в свою очередь, тормозит пролиферацию гормонально-зависимых тканей. Обеспечить постоянную концентрацию пре­парата в плазме крови позволяют специальные системы доставки лекарствен­ных веществ:

бусерелин (Бусерелина ацетат) выпускается в виде капель в нос (t_1/2 3 ч) и в виде имплантанта (Супрефакт-депо), биотрансформирующегося более 2 мес;

трипторелин (Декапептил депо) выпускается в виде микрокапсул для при­готовления суспензии для инъекций (t_1/2 7,6 ч);

госерелин (Золадекс) в капсуле-депо для подкожного введения (t_1/2 2—4 ч).

Имплантант (Супрефакт-депо) вводят под кожу живота один раз в 2 мес, кап­сулу-депо (Золадекс) вводят под кожу живота один раз в 28 сут, суспензию мик­рокапсул (Декапептил-депо) вводят подкожно или внутримышечно один раз в 28 сут. Капли в нос применяют 3 раза в сутки с интервалом 6—8 ч.

Показания к применению: эндометриоз, миома матки, бесплодие (при прове­дении программы экстракорпорального оплодотворения), рак предстательной железы.

Побочные эффекты: гиперчувствительность, психическая лабильность, неста­бильность АД.

Противопоказания: беременность, лактация, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Подавить продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гор­монов гипофиза можно действуя на обратную отрицательную связь. Инкреция указанных гормонов снижается при стимуляции эстрогеновых и гестагеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. С этой целью применяется пре­парат даназол (Дановал, Данол).

Даназол (Дановал, Данол) — синтетический препарат стероидной структу­ры, производное 17а-этинил-тестостерона. По фармакологическим свойствам яв­ляется частичным агонистом гестагеновых (а также андрогеновых и кортикосте-роидных) рецепторов. Собственно гестагеновая активность низкая, в связи с чем этот препарат не вызывает периферических гестагеновых эффектов. В то же вре­мя, проникая через гематоэнцефалический барьер, он стимулирует гестагеновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, в связи с чем подавляет инкрецию ГТ-РГ и гонадотропных гормонов передней доли гипофиза (ФСГ и ЛГ). Это, в свою оче­редь, приводит к подавлению выделения половых гормонов и снижению проли­ферации гормонозависимых тканей. Применяется внутрь (t_1/2 1,5 ч).

Показания к применению: эндометриоз и обусловленное им бесплодие, пер­вичная меноррагия, макромастия, гинекомастия, мастопатия, предупреждение обострений при наследственном ангионевротическом отеке.

Побочные эффекты: диспептические расстройства, нарушение функций пе­чени, нервозность, приливы, головокружения, головная боль.

Противопоказания: порфирия, беременность, период грудного вскармливания.

Активировать продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов гипофиза можно путем блокады эстрогеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. С этой целью используют антиэстрогенные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер.

Кломифен (Клостильбегит, Кломид) - синтетическое антиэстрогенное средство. Блокирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной сис­теме и периферических тканях. В связи с этим в малых дозах оказывает стимули­рующее влияние на инкрецию гонадотропинов, в высоких - антиэстрогенное действие на яичники. Применяется внутрь (t_]/2 5—7 дней).

Показания к применению: ановуляторное бесплодие (для стимуляции овуля­ции), аменорея, олигоспермия и задержка полового развития улиц мужского пола.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, приливы, головокружения, головные боли, расстройства зрения и менструально-овариального цикла.

Противопоказания: киста яичника, опухоль гипофиза, беременность, тяжелая печеночная недостаточность, гиперчувствительность к препарату.