Хромосомные болезни, этиология, патогенез, проявления

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных и некоторые геномные мутации.

Хромосомные мутации — это структурные изменения отдельных хромосом. В хромосомную мутацию вовлекается большое число (от десятков до нескольких сотен) генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора.

I. Виды хромосомных мутаций:

1. Внутрихромосомные мутации – это аберрации в пределах одной хромосомы:

• делеции – утрата одного из участков хромосомы, внутреннего или терминального;

• инверсии – встраивание на прежнее место участка хромосомы после поворота его на 180°;

• дупликации – удвоение какого-либо участка хромосомы;

2. Межхромосомные мутации (транслокации):

• реципрокная транслокация – две хромосомы обмениваются своими фрагментами;

• нереципрокная транслокация – фрагмент одной хромосомы транспортируется на другую;

• «центрическое слияние» (робертсоновская транслокация) — соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч.

3. Изохромосомы – аномальные хромосомы, с двумя генетически идентичными плечами. Они образуются в результате поперечного разрыва хроматид через центромеры. В результате образуются одна хромосома с двумя длинными плечами и одна с двумя короткими.

4. Ring-хромосомы – это хромосомы, образованные в результате разрывов коротких и длинных хромосомных плеч, утраты терминальных участков с последующим замыканием их в кольцо.

II. Геномные мутации – изменение числа хромосом. У человека обнаружено два типа геномных мутаций:

1. полиплоидии (тетраплоидии, триплоидии);

2. анеуплоидии (моносомии, трисомии, полисомии).

Полиплоидия – увеличение числа хромосом кратное гаплоидному набору (3n, 4n, 5n и т.д.). Причиной этих нарушений являются двойное оплодотворение, отсутствие первого мейотического деления. Тетраплоидии (92, ХХХХ) приводят к развитию хромосомной болезни. Триплоидии (69, ХХХ - девочка или 69, ХУУ – мальчик) приводят к прерыванию беременности (репродуктивная потеря) и являются летальными состояниями.

Анеуплоидия – изменение (уменьшение — моносомия, увеличение — трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе не кратное гаплоидному (2n+1, 2n-1 и т.д.). Механизмы возникновения: нерасхождение хромосом (хромосомы в анафазе отходят к одному полюсу, при этом на каждую гамету с одной лишней хромосомой приходится другая — без одной хромосомы) и «анафазное отставание» (в анафазе одна из передвигаемых хромосом отстаёт от всех других).

Из всех вариантов анеуплоидий встречаются только: моносомия Х (синдром Шерешевского-Тернера - 45,Х0), трисомии по аутосомам (синдром Патау -13, Синдром Эдвардса -18, синдром Дауна -21 и др.), полисомии по половым хромосомам (три-, тетра и пентасомии).

Патогенез хромосомных болезней даже в общих чертах остается неизвестным (несмотря на хорошую изученность клиники и цитогенетики).

Проявления хромосомных болезней

Синдром «кошачьего крика».  Частичная или полная делеция короткого плеча хромосомы 5 (46, хх(ху),5р^-). Клинические признаки: специфический плач новорожденных – «кошачий крик», микроцефалия, лунообразное лицо, низко расположенные ушные раковины, гипертелоризм, мышечная гипотония. Все больные имеют тяжелую степень умственной отсталости. Большинство умирает в первые годы. Немногие доживают до 50 лет.

Синдром Вольфа-Хиршхорна Частичная или полная делеция короткого плеча хромосомы 4 (46,хх(ху),4р^-). Клинические признаки: умеренно выраженная микроцефалия, клювовидный нос, деформированные ушные раковины, гипотония мышц, судорожные припадки, расщелины верхней губы и нёба, маленький рот с опущенными уголками, гипоплазии и кисты почек. Большинство детей умирает на 1-м году жизни. Редко доживают до 25 лет.