1.7 Поликистоз почек
Аутосомно-доминантный поликистоз почек– генетически-гетерогенное нарушение. В настоящее время описаны мутации, как минимум, трех
генетических локусов, повреждения которых являются причиной образования кист. Наиболее значимой причиной возникновения АДПП вляются мутации (дефекты сплайсинга, миссенс/нонсенс – мутации, делеции, инсерции и т.д.) в гене
PKD1 (PKD – Polycystic Kidney Disease). Ген PKD1располагается на хромосоме 16р13.3 и кодирует мембранный гликопротеин, полицистин, который может играть потенциальную роль во взаимодействиях клетка – клетка и клетка матрикс.
Этот вариант АДПП встречается в 85% семей. Примерно 15% случаев АДПП ассоциируют с мутациями в PKD2 гене, расположенном на хромосоме 4q13-23 и кодирующим протеин, который находится во взаимодействии с полицистином. В
сравнительно малой группе семей описаны мутации, не связанные с генами PKD1 и PKD2. До настоящего времени не существует единого мнения о локализации данного гена и условно он назван PKD3. Предполагают, что дефект полицистина
приводит к изменению внутриклеточных показателей и ослаблению цилиарной функции, что побуждает к аномальному развитию эпителиальные клетки канальцев [1].
1.8 Семейный рак молочной железы
Наследственный синдром РМЖ/РЯ стал предметом для интенсивных исследований в начале 1990-х гг. В 1994 г. был открыт первый ген, ассоциированный с данным заболеванием – BRCA1 - в области хромосомы 17q21 (BReast CAncer 1), а годом позже – второй ген, BRCA2 в области хромосомы 13q12. BRCA1 и BRCA2 кодируют непохожие друг на друга белки, однако оба продукта этих генов играют ключевую роль в поддержании целостности генома, в частности в процессах репарации ДНК.
В настоящее время идентифицировано более 300 мутаций, обнаруживаемых во всех участках генов BRCA1 и BRCA 2. Выявлены популяционные особенности распространенности определенных мутаций.
Первые данные о причастности генов BRCA1 и BRCA2 к возникновению РМЖ и РЯ были получены на пациентках, проживающих в Европе и Северной Америке. Оказалось, что спектр мутаций в этих генах исключительно широк. Ещё в середине 1990-х гг. было обнаружено, что относительно небольшие, биологически
изолированные народности характеризуются выраженным эффектом предшественника (founder effect) – преобладанием т.н. повторяющихся мутаций в BRCA1 и BRCA2. Например, у евреев европейского происхождения (евреев Ашкенази) практически все повреждения генов BRCA1 и BRCA2 сводятся к мутациям BRCA1 185delAG, BRCA1 5382insC и BRCA2 6174delT, у жителей Исландии– к аллелю BRCA2 999del5. Особенности спектра мутаций в том или ином географическом регионе в значительной мере отражаются на организации диагностики наследственного РМЖ
Огромные усилия учёных направлены на идентификацию других генов наследственного рака молочной железы и/или яичников. В ходе этих исследований удалось обнаружить новые значимые мутации, приводящие к инактивации генов CHEK2, NBS1, PALB2 и т.д [11].
Кроме генов BRCA1 и BRCA2, по-видимому, существуют и другие гены, мутации в которых также участвуют в генезе этих новообразований. Одним из наиболее распространенных синдромов наследственного рака органов женской репродуктивной системы является синдром Lynch 2. Выявлен ряд мутаций генов, связанных с этим синдромом, которые в норме исправляют поломки ДНК - hMLH1 и hMLH2. Определена группа мутаций гена-супрессора р53, расположенного в коротком плече хромосомы 17, имеющих отношение к формированию предрасположенности к РОЖРС, в частности при переходе аденомы в аденокарциному в тканях толстой кишки, молочной железы, яичников, легких. Этому гену в настоящее время отводится важная роль в индукции и прогрессии опухолевого роста рака молочной железы. В норме ген-супрессор р53 участвует в регуляции клеточного апоптоза. Мутация гена р53 регистрируется практически во всех видах опухолей. Этот ген стал одним из первых генов, утрата нормальной функции которого обнаружена при наследственном онкосиндроме Ли-Фраумени.
Получены интересные данные о полиморфизме гена, расположенного на коротком плече хромосомы 10, кодирующего фермент цитохрома Р450с17 . Этот фермент в норме потенциирует действие ключевых катализаторов стероидогенеза, в частности, 17 -гидроксилазы и 17,20-лиазы. Он имеет два аллеля, один из которых обусловливает повышенную скорость процессов транскрипции. Гомозиготное носительство данного аллеля связано с более ранним наступлением менархе, усилением метаболизма стероидов и увеличением риска возникновения рака молочной железы.
Вместе с тем, действие генов предрасположенности к РОЖРС в значительной мере находится под влиянием других генов - генов-модификаторов, поскольку канцерогенез является результатом взаимодействия многих генов, в котором онкогенам и генам-супрессорам отводится главная роль. Другие гены, в том числе и гены детоксикации, играют роль модификаторов функций главных генов [2].