1.6 Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся прогрессирующим разрушением и гибелью дофаминовых нейронов в центральной нервной системе.

С позиции зарубежных исследований, убедительно показано, что БП можно рассматривать и как моногенное наследственное заболевание, обусловленное мутациями генов SNCA, LRRK2, PRKN, DJ1, PINK1 и ATP13A2 [13]и как заболевание с наследственной предрасположенностью (мультифакториальная патология), при котором в развитии симптомов играет роль один или комбинация нескольких генов, расположенных на разных хромосомах, а клинические особенности заболевания зависят от действия внешнесредовых факторов (контакт с гербицидами и пестицидами, воздействие тяжелых металлов и др.), как пусковых или модифицирующих факторов риска БП

Мутация гена, расположенного на хромосоме 4q21-22, кодирующего белок альфа-синуклеин, обуславливает развитие наследственной формы БП с аутосомно-доминантным типом наследования. Мультипликация генного локуса PARK1 увеличивает экспрессию альфа-синуклеина и вызывает БП. Таким образом, повышение экспрессии альфа-синуклеина токсично. A.R. Winslow и соавторы. показали, что повышение выработки альфа-синуклеина ослабляет макроаутофагию клеток млекопитающих и трансгенных мышей, блокируя Rab1a. Повышение экспрессии Rab1a устраняет дефект аутофагии, вызванный альфа-синуклеином. Нарушение аутофагии повышенной экспрессией альфа-синуклеина нарушает функцию Rab1a, вызывает мислокатализацию аутофагию белка Atg9 и уменьшает формирование омегасом. Показано участие Rab1a, альфа-синуклеина и Atg9 в формировании омегасом [13].

Также показано ингибирующее влияние альфа-синуклеина на мембранное слияние. Слияние мембран является важным биологическим процессом, включая поддержание базовой клеточной организации у эукариот. Событие слияния пузырька осуществляется множественными скоординированными ступенями, такими как нахождение цели, связывание с нею, первичный и финальный запуск события слияния. Согласно имеющейся модели, пузырьки, захваченные с помощью Rab белков или других факторов, подтаскиваются к белкам SNARE. Сборка стержневого комплекса SNARE затем направляет две мембраны навстречу друг к другу и создает соответствующее искривление и натяжение мембран. Когда мембраны достаточно сближены, происходит полуслияние в результате слияния отверстий пор и их расширения, затем следует полное слияние мембран [14]. Альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви. Нарушение процессинга данного белка является центральным звеном молекулярного патогенетического каскада, ведущего к накоплению в клетке нерастворимых белковых комплексов и прогрессирующей дегенерации соответствующей популяции нейронов при БП [10].

Мутации генного локуса PARK2 связаны с развитием ювенильной БП с аутосомно-рецессивным типом наследования, болезни Альцгеймера, рака, сахарного диабета. В 1998 году был идентифицирован основной ген аутосомно-рецессивной ювенильной БП в хромосомной области 6q25.2-27, содержащий 12 экзонов, и кодирующий белок паркин, локализованный в комплексе Гольджи и цитозоле нейронов подкорковых ядер головного мозга. Наибольшая концентрация паркина обнаружена в пигментных клетках компактной зоны черной субстанции. Паркин обладает свойствами убиквитин-лигазы и играет ключевую роль в клеточной деградации аномальных белков. Мутации в гене паркина ведут к нарушению функций данного фермента в черной субстанции и стриатуме, что сопровождается накоплением аномальных белковых субстратов в клетке, индукцией апоптоза и гибелью нейронов [8].

Мутация гена LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2, англ.), картированная на хромосоме 12q12, сцепленная с локусом PARK8, является наиболее частой причиной развития семейной формы БП с аутосомно-доминантным типом наследования. Белок, соответствующий генному локусу PARK8 – дардарин является цитоплазматической ГТФ-зависимой киназой. Установлено, что эндогенный белок LRRK2 локализован в эндоплазматическом ретикулуме. До 24% белка обнаружено в клеточном ядре, в частности в 11% случаев - в тельцах Леви черной субстанции головного мозга. У пациентов, имеющих мутацию гена LRRK2 на хромосоме 12q12, концентрация исследуемого белка была увеличена до 50%.

Мутации гена PTEN-индуцированной киназы 1 типа (PINK1) являются причиной семейной формы БП с аутосомно-рецессивным типом наследования. Белок PINK1, как полагают авторы, оказывает нейропротективный эффект на дофаминергические клетки, действуя как митохондриальная Ser/Thr протеин-киназа. Мутации генных локусов PARK6 (G309D), E417G или CΔ145 гена PINK1 является дефектными в регулировании митохондриальных функций и уменьшении производства ROS дофаминергическими нейронами. Мутация в гене PINK1 приводит к изменению работы митохондрий нейронов, что связано с патогенезом БП.

Мутация генного локуса PARK7, кодирующего белок DJ1, приводит к развитию семейной формы БП с аутосомно-рецессивным типом наследования. Функция этого белка на сегодня до конца не изучена.

Таким образом, в последние годы достигнуты значительные успехи в выявлении генов, мутации в которых ведут к развитию наследственных форм болезни Паркинсона. Однако в лучшем случае мутации в известных генах болезни Паркинсона отвечают за 30-50% случаев семейной болезни Паркисона с ранним началом развития и 5-10% спорадической формы заболевания с поздним дебютом. При этом наиболее значимыми в развитии болезни Паркинсона являются мутации в гене паркина , приводящие как к семейной, так и спорадической форме заболевания. Как минимум до половины всех мутаций в гене паркина составляют делеции или дупликации отдельных экзонов или групп экзонов. Не исключено, что вклад делеционных мутаций в патогенез болезни Паркинсона недооценен - что связано с первую очередь с технической сложностью анализа делеционных мутаций в гетерозиготном состоянии