1.4 Синдром Марфана
Синдром Марфана — наследственная доминантная болезнь соединительной ткани. Клиническая идентификация синдрома была сделана В. Марфаном в 1886 г.
Люди с синдромом Марфана часто (но не всегда) гораздо выше, чем их родственники и ровесники, отличаются астеническим телосложением. Пальцы их рук и ног обычно длинные и тонкие. Их руки и ноги часто непропорционально длинные по сравнению с размерами туловища, а размах рук зачастую намного больше, чем рост. Можно выделить схожие черты лица, в том числе удлиненный череп, глубоко посаженные глаза, маленькая челюсть; высокое готическое нёбо, неправильный рост зубов [4].
Преимущественно эта болезнь вызывается аномалией гена FBN1.Мутантный ген FBN1 локализован на длинном плече хромосомы 15, в локусе q 12,1. Этот ген кодирует синтез гликопротеина внеклеточного матрикса фибриллина- 1. Белок фибрилин-1 имеет важное значение для правильного формирования внеклеточного матрикса, играет определенную роль при биогенезе и влияет на функционирование эластичных волокон. У каждой личности есть пара таких генов. Поскольку наследование происходит по доминантному типу, то люди, что наследуют один аномальный ген FBN1 от кого либо из родителей будут поражены указанным заболеванием.
Ген FBN1 имеет размер более 200 т.п.н., состоит из 65 экзонов, что крайне затрудняет прямой анализ мутаций в этом гене.
Синдром Марфана существенно влияет на трансформирующий фактор роста бета (TGF-β). Ведь фибрилин-1, косвенно связывает неактивную форму TGF-β, будто поглощая ее, что в свою очередь приводит к снижению биологической активности этого фактора. Согласно простейшей схеме развития болезни Марфана, можно предположить, что снижение уровня фибрилина-1 приводит к увеличению количества TGF-β- из-за недостаточного его поглощения. И, хотя не доказано, что повышение уровня TGF-β приводит к возникновению патологий, связанных с синдромом Марфана, но, как известно, вследствие воспалительной реакции освобождения протеаз происходит постепенное ухудшение функциональности эластиновых волокон и других компонентов внеклеточного матрикса.
Синдром Марфана может появляться в умеренной и тяжелой формах. Люди с этим заболеванием, как правило, высокие, с длинными конечностями и длинными худыми пальцами. Наиболее серьезными осложнениями болезни является повреждение клапанов сердца и нарушение структуры стенок аорты. Также заболевание может влиять на легкие, глаза, твердую оболочку спинного мозга, скелет и твердое нёбо [12].
1.5 Хорея Генгтингтона
Причиной заболевания являются относительно небольшие экспансии CAG-повторов, локализованных в кодирующих областях соответствующих генов. Если в норме количество копий CAG-повтора в зависимости от заболевания не превышает 20, максимум 40, то у больных оно может достигать от 40 до 60, максимум 80 триплетов.
Впервые хорея Гентингтона была описана Гентингтоном в 1872 году, причем уже тогда было отмечено, что болезнь носит семейный характер и встречается исключительно на восточном побережье одного из британских островов. Наследуется заболевание по аутосмно-доминантному типу.
Клиника хореи Гентингтона определяется патологическим процессом избирательно поражающим нейроны полосатого тела, обусловливающие двигательные, познавательные и эмоциональные функции. Однако эти структуры не являются единственными, подверженными дегенерации. В процессе многолетнего прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекается паллидарный отдел экстрапирамидной системы, мелкие клетки коры головного мозга и другие структуры.
Первые признаки хореи Гентингтона, возникающие в 30-40-летнем возрасте (возможен и более ранний дебют в ювенильном возрасте), проявляются эмоциональной неустойчивостью, раздражительностью, неспособностью длительно сосредоточиться на выполняемой работе. Гиперкинезы, составляющие основное "ядро" клинических проявлений, сначала отмечаются в виде пароксизмов. В развернутой стадии болезни становятся постоянными и исчезают только во время сна. Гиперкинез носит характер хореического. Насильственные движения напоминают вначале произвольные сокращения мимической мускулатуры в виде "вскидывания" бровей, зажмуривания глаз,
улыбки. Однако они совершаются без желания больного и постепенно принимают характер внезапных размашистых высокоамплитудных насильственных движений. Гиперкинез артикуляционной мускулатуры приводит к нарушению речи, которая становится невнятной, отрывистой, толчкообразной. Гиперкинезы, начинаясь с лица, шеи, верхней части туловища, верхних конечностей постепенно захватывают нижние
конечности. В этот период затрудняется передвижение больного. Походка
становится танцующей, появляются лишние движения, затрудняющие
ходьбу. В гиперкинез вовлекается вся произвольная мускулатура.
Клиническая картина заболевания обязательно включает в себя нарушения со стороны высшей нервной деятельности. Если в начале болезни наблюдаются эмоциональные нарушения, то в дальнейшем появляются признаки нарастающей деменции. Больные становятся легко возбудимыми, раздражительными, а в дальнейшем – агрессивными.
Ген хореи Гентингтона – HD – расположен в области 4p16.3.
Полиморфный тринуклеотидный CAG- повтор локализован в первом экзоне гена недалеко от стартового кодона.
CAG-триплет кодирует глютамин, поэтому в белке, кодируемом геном HD, имеется цепочка из последовательно расположенных глютаминов. Болезнь развивается тогда, когда длина этого полиглютаминового трека становится больше допустимой нормы.
Удлиненные полиглютаминовые треки сами по себе или в составе полипептидных цепей способствуют агрегации белков в нейрональных клетках с образованием нерастворимых комплексов. По мере накопления этих белковых агрегатов происходит гибель нейронов по типу апоптоза.
Этот процесс носит медленно прогрессирующий характер. Клинически нейродеградация проявляется тогда, когда погибает около 70% нейронов определенного типа. Дальнейшее развитие заболевания идет очень быстро, так как в оставшихся 30% нейронах также произошло накопление нерастворимых белковых комплексов, что и приводит к их резкой деградации. Поэтому для всех нейродегенеративных заболеваний, обусловленных удлинением полиглютаминовых треков, характерны поздний дебют и тяжелое течение, достаточно быстро приводящее к летальному исходу.