1.2 Фамильная( семейная) гиперхолестеринемия

Это генетически гетерогенная группа заболеваний, как моногенной, так и мульти- факториальной природы. Моногенные формы заболевания - результат мутаций в различных генах, участвующих в синтезе и утилизаци липопротеинов. Наиболее часто мутация затрагивает ген рецептора ЛПНП. Это приводит к развитию СГ 23- типа. Болезнь поражает как гетеро-, так и гомозигот по мутантно­му аллелю гена и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Гетерозиготы встречаются с частотой 1:500 человек в различных популяциях мира, частота гомо­зигот значительно ниже и не превышает 1:1 млн. человек. Ген рецептора ЛПНП рас­полагается на хромосоме 19pl3.2-р13.1 и содержит 18 экзонов и 17 интронов. Коди­руемый им рецептор относится к семейству гликопротеинов, состоит из 860 амино­кислот и имеет доменную структуру. Первый экзон кодирует участок полипептидной цепи, играющий роль сигнальной последова­тельности. Экзоны со 2 по 6 кодируют 292 аминокислоты, сфуппированных в 7 тандемно повторяющихся последовательностей и образующих лиганд-связывающий домен. Основная функция этого домена заключается в формировании ионных вза­имодействий с Аро-В- и Аро-Е-белками. Экзоны 7-14 кодируют аминокислотную последовательность, имеющую гомологию с предшественником эпидермального фактора роста (EGF). 15-й экзон кодирует образование 58 аминокислот, функции которых также не уточнены. Экзоны 16 и 17 образуют 22 гидрофобные аминокислоты, обес­печивающие заякоривание рецептора на клеточной мембране. 18-й экзон образует 50 аминокислот, содержащих две сигнальные последовательности, необходимые для правильной организации рецептора на мембране. К настоящему времени описано более 420 различных мутаций, которые в зависимости от воздействия на патогенез можно сгруппировать в 5 классов:

1. приводящие к прекращению синтеза рецептора;

2. нарушающие миграцию рецептора из ЭПР в ап­парат Гольджи;

3. изменяющие процесс связывания рецептора с ЛПНП;

4. нарушающие кластеризацию рецептора на клеточной мембран;

5. нарушающие процесс отщепления ЛГТНП в клетке и транспорт рецептора к мембране клетки.

Мутации относящиеся к первому классу, возникают в промоторе гена или пред­ставляют собой нонсенс или сплайсинговые мутации вблизи его З'-конца. Мутации второго типа наиболее часто затрагивают экзоны 7- 14 и приводят к изменению нормальной укладки и пространственной ориентации белка. Третий тип мутаций нарушает функционирование лиганд-связывающего домена и/или аминокислотную последовательность, имеющую гомологиюс ПЭФР. Мутации четвертого типа нарушают функционирование домена, обеспечивающего заякоривание белка на мембране клеток ( чаще всего это точковые мутации, обуславливающие замену цистеина на тирозин).

Мутации относящиеся к пятому классу, нарушают функционирование ами­нокислотной последовательности гомологичной 11ЭФР. Они играют важную роль в отщеплении ЛИНИ и высвобождении рецепторов внутри клетки. Существуют два региона гена, в которых мутации обнаруживаются наиболее часто - экзоны 4 и 6. Еше одна особенность мутаций в гене рецептора ЛПНП состоит в высокой часготе инсерций и делеций, возникающих в результате рекомбинации между внугригенными Alu-повторами.

Патогенез семейной гиперхолестеролемии в настоящее время представляется следующим образом. При недостаточности рецепторов ЛПНП на клеточной мемб­ране и нарушении их функционирования увеличивается концентрация ЛПНП в кровяном русле. Их длительная циркуляция в крови приводит к образованию мак­рофагоподобных клеток (клеток-«чистильщиков»), которые начинают захватывать химически измененные ЛПНП. Считают, что клетки-«чистильщики» возникают из интимы артерии и стволовых клеток и могут быть основой агеросклеротических бляшек сосудов.

Второй генетический вариант СГ наследуется мультифакториально и может воз­никать у лиц, не имеющих мутаций в гене рецептора ЛПНП. В этом случае вклад в генетическую предрасположенность к развитию заболевания вносят мутации в раз­личных генах, участвующих в синтезе холестерола или являющихся транскрипцион­ными факторами. В качестве средовых факторов, провоцирующих развитие болез­ни, могут выступать различные лекарстве! шые вещества, такие как гормон роста, тироксин, эстрадиол, холсстсрамин, казеин, а также избыточное потребление жира или длительное голодание.

Клинические проявления разных генетических вариантов сходны (ярко-желтые ксантомы в области сухожилий мышц верхних и нижних конечностей, а также пери- орбитальный ксантелизм) и обусловлены отложением липидов на стенках сосудов, а также в коже, сухожилиях и связках. По краю роговицы часто определя­ется липоидная дуга. Однако наиболее тяжелые последствия возникают при появле нии атеросклеротических бляшек и коронарных артериях и аорте. Это большинст­ве случаен приводит к возникновению ишемической болезни сердца в молодом или даже детском возрасте. Наиболее тяжелая клиническая картина наблюдается у гомо­зигот по мутациям в гене рецептора ЛЛН11. У этих больных патологические симпто­мы появляются в более раннем возрасте, быстро пр01рсссируют и приводят к укоро­чению продолжительности жизни больного. Лабораторная диагностика заболевания основана на определении концентрации обшего холестерола в плазме крови боль­ных. У гомозигот этот показатель составляет 600-1000 мг/дл, в то время как у гетс- розиготэтот показательне превышает 350-550 мг/дл. [9]