Женщины в пременопаузе

Для женщин в пременопаузе первая линия гормонального лечения состоит из тамоксифена и кастрации/подавления функции яичников в зависимости от того, какой вид лечения использовался ранее. Подавление функции яичников может быть достигнута фармакологическим путем, с помощью агонистов LHRH, или хирургически, а также с помощью лучевой терапии. Для тех женщин, которые ранее не получали тамоксифен, сочетание тамоксифена с подавлени ем функции яичников может повысить частоту регрессий, а также безрецидивную и общую выживаемости по сравнению с применением только тамоксифена.38 Монотерапия И А женщинам в пременопаузе противопоказана, т. к. снижение уровня эстрогенов повышает секрецию гонадотропина гипофизом/гипоталамусом, что ведет к стимуляции яичников. Однако комбинация ИА и агонистов LHRH дает хороший клинический эффект.88

Тамоксифен и другие модуляторы эстрогеновых рецепторов

Тамоксифен в дозе 20 мг/сут может использоваться для лечения женщин как в пре-, так и постменопаузе. Побочные эффекты тамоксифена описаны в разделе адъювантной терапии. У небольшой части больных в первый месяц лечения тамоксифепом симптомы могут обостряться в виде усиления болей в костях и/или кожных узлах, что обусловлено частичным агонистическим эффектом тамоксифена. Также могут наблюдаться соответствующие изменения результатов лучевых исследований, указывающие на прогрессирование заболевания. Симптомы должны пройти в течение 1 мес.89 Прекращение приема тамоксифена изредка сопровождается синдромом отмены.90

Кроме тамоксифена, в США для лечения метастатического рака молочной железы применяется также торемифен, обладающий сходной с тамоксифеном эффективностью.91 У женщин с резистентным к тамоксифену раку применение торсмифена дает небольшой эффект.92

Ингибиторы ароматазы

В настоящее время три ИА (анастрозол, летрозол и экземестан) применяются как в адъювантном режиме, так и для лечения метастатического рака молочной железы. Анастрозол и летрозол являются обратимыми нестероидными ИА, тогда как экземестан — это необратимый стероидный ингибитор. Все три ингибитора уменьшают уровень циркулирующего эстрадиола и эстрона и могут быть использованы в первой линии терапии или в случае резистентного к тамоксифсну заболевания.93-95 Клинически все три препарата существенно не различаются. При сравнении летрозола с анастрозолом во второй линии гормональной терапии отмечено незначительное увеличение частоты ответа, но разницы в общей выживаемости, времени до прогрессирования и частоте клинического преимущества не наблюдалось.96 Экземестан также показывает некоторую активность при раке, рефрактерном к нестероидным ИА,97,98 обратное утверждение тоже справедливо..98

Другие гормональные препараты

Фулвестрапт — чистый антагонист эстрогенов. Его вводят ежемесячно внутримышечно. Фульвестрант эффективен при резистентном к тамоксифену99100 и к ИА распространенном раке молочной железы.101 Прогестины, такие как мегестрол ацетат в дозе 40 мг 4 раза в день тоже активен, но имеет больше побочных эффектов по сравнению с тамоксифеном или ИА.

ХИМИОТЕРАПИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА МОАОЧНОЙ ЖЕАЕЗЫ

Эффективность химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы составляет приблизительно 50— 75%. При Нег2пеиположительном раке может применяться трастузумаб (самостоятельно или в дополнение к химиотерапии). Дополнительная информация о трастузумабе приведена ниже.

Выбор химиотерапии

Многие химиопрепараты достаточно активны при использовании в виде монотерапии. Сюда относятся паклитаксел, доцетаксел, винорелбин, гемцитабин, капецитабин, доксорубицин, липосомальный доксорубицин, связаннный с альбумином паклитаксел и этопозид. В химиотерапии 1-й и 2-й линии, как правило, применяются таксаны и антрациклины; при этом четких преимуществ одной группы препаратов над другой нет 102,юз г]рИ метастатическом раке молочной железы не рекомендуется использовать в качестве химиотерапии первой линии те же препараты, которые применялись в адъювантной режиме, если длительность ремиссии была менее 12 мес. К тому же, при адъювантной использовании антрациклинов необходимо подсчитать их суммарную дозу. Что касается таксанов, то при метастатическом раке молочной железы доцетаксел обладает несколько большей активностью, чем паклитаксел, но зато хуже переносится.10*1 Таким образом, применение обоих препаратов может считаться целесообразным.

Монотерапия в сравнении с двойными комбинациями

Двойные комбинации (например, доксорубицин + паклитаксел, карбоплатин + доцетаксел) сравнивались с монотерапией. Как правило, комбинации чаще приводят к регрессии опухолевых очагов и увеличивают время до прогрессирования, но в то же время они повышают риск побочных эффектов и обеспечивает несущественную прибавку к общей выживаемости.85105 Однако в большинстве исследований одновременное применение 2 цитостатиков сравнивалось с лечением одним препаратом, а не последовательным использованием 2 химиопрепаратов. В двух исследованиях, в которых сравнивали одновременное и последовательное применение 2 препаратов, статистических значимой разницы в общей выживаемости не обнаружено.106'107 Таким образом, при метастатическом раке молочной железы оправдано последовательное применение цитостатиков, а одновременное использование 2 препаратов целесообразно зарезервировать для быстро прогрессирующих висцеральных метастазов с клиническими проявлениями.

Высокодозная химиотерапия

При метастатическом раке молочной железы изучалась высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией гемопоэ-тических стволовых клеток, но статистически значимой разницы в безрецидивной или общей выживаемости обнаружить не удалось.108 В настоящее время высокодозная химиотерапия может рассматриваться только в контексте клинических исследований.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Биологическая терапия — собирательный термин, включающий в себя те виды лекарственного воздействия, которые отличаются от стандартной гормональной и химиотерапии.

Трастузумаб

Из биопрепаратов, применяемыхдля лечения рака молочной железы, лучше всего изучен трастузумаб. Как описывалось в разделе адъювантной терапии, трастузумаб — это моноклональнос антитело к белку Her2neu, молекуле, подобной рецептору тирозинкиназы, которая принадлежит к семейству рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Гиперэкспрессия белка Нег2пеи отмечается приблизительно в 20% случаев рака молочной железы.57 Трастузумаб должен использоваться при опухолях с высоким уровнем экспрессии (+3) по данным иммуногистохимического исследования, либо в случае выявления амплификации гена при FISH. Трастузумаб в виде монотерапии и в комбинациях с цитостатиками показал высокую эффективность при раке молочной железы. В виде монотерапии трастузумаб вводят в/в еженедельно (2 мг/кг) либо каждые 3 нед. (6 мг/кг); первая доза составляет 4 мг/кг для еженедельного режима и 8 мг/кг для трехнедельного режима. Трастузумаб не проникает через гематоэнцефалический барьер, в связи с чем на фоне лечения этим препаратом относительно часто проявляются метастазы в ЦНС.109110

Согласно доклиническим данным трастузумаб обладает синергизмом с цитостатиками, в связи с чем он широко назначается одновременно с химиопрепаратами. Вне клинических исследований трастузумаб не применяют одновременно с антрациклинами из-за высокого риска сердечной недостаточности.58 Транстузумаб изучался в комбинации с некоторыми другими химиопрепаратами, включая паклитаксел,58 доцетак-сел,"'~"3 карбоплатиы"4'"5 и винорелбин"6"7 Продолжительность лечения трастузумабом, если на его фоне возникло прогрессирование,до сих пор не определена.

Лапатиниб

Другим методом блокировки Her2neu является ингибирование тирозинкиназы. Лапатиниб — это пероральный препарат, ингибирующий тирозинкиназы как EGFR, так и Нег2пеи. Рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало статистически значимое увеличение времени до прогрессирования при использовании лапатиниба и капеци-табина по сравнению с применением только капецитабина."7а Активность также наблюдалась в группе резистентного к тра-стузумабу рака молочной железы. 118

Бевацизумаб

Другим многообещающим биопрепаратом, активным при раке молочной железы, является бевацизумаб — моноклональное антитело к сосудистому эндотелиальному фактору роста. Хотя монотерапия бевацизумабом имеет ограниченную активность, по предварительным данным, представленным в виде абстракта, частота ответа на лечение и безрецидивная выживаемость улучшились при комбинировании бевацизумаба с паклитакселом. Однако среди больных, получающих бевацизумаб, отмечено нарастание частоты осложнений, таких как гипертензия, протеинурия и кровотечения. Бевацизумаб также противопоказан при метастазах в головной мозг из-за высокого риска геморрагических осложнений.

Бисфосфонаты

По данным рандомизированных контролируемых исследований ежемесячное внутривенное введение бисфосфонатов уменьшает риск осложнений, касающихся костей, по сравнению с плацебо в группе больных раком молочной железы с метастазами в костях. 119 При раке молочной железы чаще всего применяются два препарата — памидронат и зо-ледронат. Они обладают большей эффективностью, чем пероральные бисфосфонаты. При лечении бисфосфонатами необходимо следить за уровнем сывороточного креатинина и кальция

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Рак молочной железы по время беременности встречается относительно редко: в США — 1 случай на 3000—10 ООО беременных, что составляет лишь несколько процентов от всех случаев рака молочной желез, выявленного у женщин моложе 50 лет.1-"1-2 Из-за влияния беременности на молочную железу отличить доброкачественные и злокачественные образования при физикальном исследовании крайне сложно. Поэтому у беременных рак молочной железы очень часто диагностируется с опозданием на несколько месяцев.122 Инструментальное обследование обычно начинают с УЗИ, поскольку оно не представляет угрозы для плода. Маммографию можно применять лишь при экранировании живота, обеспечив тем самым минимальное облучение плода. Вследствие того, что гадолиний противопоказан во время беременности, магнитно-резонансную томографию (МРТ), как правило, не проводят.'2,1 Пункция, пуикциоиная и инцизионная биопсии с местной анестезией могут быть применены во время беременности без вреда. Во время беременности также возможно использовать ультрасонограммы и обычные рентгеновские снимки с адекватной экранизацией. Компьютерная томография (КТ) противопоказана из-за высоких доз облучения. Частично из-за поздней диагностики рак молочной железы у беременных обычно характеризуется большей опухолевой массой и более поздними стадиями.124-126

Хирургическое вмешательство на молочной железе и подмышечных лимфоузлах может быть осуществлено во время беременности без вреда, в то время как адъювантная лучевая терапия противопоказана. Как правило, все химиопрепараты, применяемые для лечения рака молочной железы, могут безопасно использованы во II и III триместрах беременности, за исключением метотрексата, который вызывает аборт.127 Чаще всего применяют циклофосфан и доксорубиции + 5-ФУ, действие которых проспективно оценено у беременных.128 Данных о безопасности трастузумаба во время беременности мало. Тамоксифен назначать нельзя, т.к. он называет врожденные дефекты и смерть плода. Беременность не является независимым неблагоприятнвм прогностическим фактором. Химиотерапия повышает риск преждевременных родов, но, повидимому, не оказывает неблагоприятного воздействия на ребенка.

РАК

Прогноз при раке in siti благоприятный. Тем не мене, у определенной части больных рак может перейти в инвазивную стадию. Методом выбора при протоковом раке in siti служит операция (мастэктомия или органосохраняющая)+ адъювантная лучевая терапия. При добавлении к местной терапии тамоксифен снижает риск рецидивов ни 50%, хотя данный эффект тамоксифена не был подтвержден в крупном европейском исследовании. Приблизительно половина рецидивов протокового рака in siti-инвазитивные, а половина –нет.Протоковый рак in siti предствляет собой гетерогенную группу.Общий принцип лечения заключается в том, что край резекции должен проходить на достаточном расстоянии от опухоли (по крайней мере 1 см.). Обычно после органосохроняющего лечения проводится лучевая терапия, однако при небольшой опухоли и низкой степени злокачественности опухоли можно ограничиться широким иссечением. Можно назначить тамоксифен, хотя данные, полученные по этому вопросу, противоречивы и не свидетельствуют об увеличении выживаемости.

Лечение долькового рака in siti включает тщательное наблюдение, двустороннюю профилактическую мастэктомию или назначение тамоксифена.