Адъювантная химиотерапия

Наиболее полные данные об эффективности адъювантной химиотерапии собраны в обзоре EBCTCG. Как говорилось ранее, обзор включает централизированно собранные данные рандомизированных исследованный, начатых по всему миру до 1995 г. Хотя адъювантная монохимотерапия упомянута в обзоре, здесь она обсуждаться не будет, так как в настоящее время она практически не используется. Полихимиотерапия (включающая режимы как содержащие, так и не содержащие антрациклины) оказывает благоприятное влияние на всех женщин, независимо от возраста, хотя абсолютный выигрыш больше у женщин младше 50 лет по сравнению с женщинами в возрасте 50—69 лет (рис. 4.14). В группе женщин моложе 50 лет полихимиотерапия снизила риск реци­дива болезни (ОР 0,63, SE 0,034, р < 0,00001) и смерти (ОР 0,71, SE 0,040, р < 0,00001); абсолютная разница d 15-летней выживаемости составила 10%. В возрастной группе 50— 69 лет также отмечено снижение риска рецидива болезни (ОР 0,81, SE 0,22, р < 0,0001) и смерти (ОР 0,88, SE 0,036, р < 0,0001), при этом абсолютной разница 15-летней выживаемости составила 3%. Как при наличии метастазов в лимфоузлы, так и в их отсутствие адъювантная химиотерапия снижала риск примерно в равной степени. В подгруппе женщин старше 70 лет данных для оценки эффекта адъювантной химиотерапии недостаточно. Стоит отметить, что наибольшее преимущество полихимиотерапии выражается в снижение риска рецидивов в первые 5 лет после постановки диагноза, хотя отмечено влияние и на общую выживаемость, которое усиливается со временем. У большинства женщин, включенных в исследования, проанализированные EBCTCG, диагноз был поставлен до широкого внедрения скрининга с помощью маммографии. Абсолютное преимущество адъювантной химиотерапии более выражено у больных с небольшими, выявленными с помощью скрининга опухолями, без метастазов в лимфоузлы, в то время как относительное преимущество одинаково для всех больных

РИС. 4.14 Эффекты химиотерапии (оксфордский обзор). Полихимиотерапия против отсутствия полихимиотерапии в возрастных группах младше 50 и 50— 69 лет: 15-летняя вероятность рецидива и смерти от рака молочной железы. Младшая возрастная группа: 35% с метастазами в лимфоузлах; старшая возрастная группа: 70% с метастазами в лимфоузлах. Величина ошибки представляет собой + SE. Воспроизведено с разрешения из Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormon­al therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365(9472): 1687-1717. © Elsevier Ltd.

Химиогормональная терапия в сравнении с химиотерапией

По данным обзора EBCTCG, химиогормональная терапия (химиотерапия + тамоксифен) превосходила монотерапию тамоксифеном у женщин с ЭР-позитивными опухолями, невзирая на возраст (для женщин моложе 50 лет ОР рецидива 0,64, SE 0,08; для женщин в возрасте 50—69 лет ОР 0,85, SE 0,04, р < 0,0001 для обеих групп). Следовательно, тамокси­фен, повидимому, не влияет на пропорциональное снижение риска, обусловленное химиотерапией. Хотя статус ЭР не влиял на пропорциональное снижение, разница в абсолютном риске для больных с ЭР-отрицательными опухолями оказалась почти в 2 раза выше по сравнению с ЭР-позитивными опухолями (рис. 4.15).

Как обсуждалось ранее в рекомендациях, химиотерапиядля больных с ЭР-положительными опухолями в основном применяется в случаях высокого риска (например, рак с метастазами в лимфоузлах). До сих пор существенные разногласия вызывает вопрос о целесообразности химиотерапии у женщин в постменопаузе с ЭР-положительной опухолью без метастазов в лимфоузлы. Кроме того, недавно опубликованный ретроспективный анализ 3 крупных рандомизированных исследований CALBG показал, что антрациклинсодержащая химиотерапия приносит меньше пользы при ЭР-положительными опухолями по сравнению с ЭР-отрицательными опухолями.40

Рис. 4.15 Результаты химиотерапии в зависимости от наличия ЭР и приема тамоксифена. Полихимиотсрапия против отсутствия полихимиотерапии в зависимости от поражения лимфоузлов и возраста: 5-летпяя вероятность рецидива. Величина ошибки представляет собой ±SE. Воспроизведено с разрешением из Early Breast CancerTrialists' Collaborative Group (EBCTCC): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recur­rence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365(9472): 1687-1717. © Elsevier Ltd.

Выбор химиотерапии

CMF vs антрациклинсодержащих режимов

В обзоре приблизительно в половине исследований применялись либо CMF-подобные режимы (циклофосфамид перорально или внутривенно [в/в]), мстотрсксат в/в, 5-ФУ в/в) и в одной трети случаев — антрациклинсодержащие режимы (-/) — доксорубицин и '/3 — эпирубицин). В целом, снижение риска, связанное с применением CMF и антрациклинсодержащих режимов, оказался одинаковым. Однако исследования, которые непосредственно сравнивали CMF с антрациклинсо-держащими режимами, выявили тенденцию к преимуществу применения антрациклинов (ОР 0.89, SE 0,029, р = 0,0001 для рецидивов; и ОР 0.84, SE 0,033, р < 0,00001 для смертности от рака молочной железы в пользу антрациклинов). В основном в этих исследованиях сравнивали антрациклины (в 60% доксорубицин и в 40% эпирубицин) и CMF, применяемые в течение 6 мес. Преимущество антрациклинов отмечено во всех возрастных группах, независимо от состояния лимфоузлов и статуса ЭР. В таблицах 4.6 и 4.7 показаны примеры обычно применяемых режимов адъювантной химиотерапии в этих исследованиях. Стоит отметить, что в исследованиях EBCTCG применялись как пероральные, так и в/в варианты CMF. В/в применение CMF имело менее благоприятный эффект по сравнению с антрациклинсодержащим режимом при метастазах в лимфоузлах." Таким образом, вопрос об истинном преимуществе антрациклинсодержащих режимов по сравнению с пероральным CMF в адъювантной терапии остается открытым.

В ретроспективном анализе нескольких рандомизированных исследований предполагалось, что применение CMF в адъювантном режиме для женщин с Нег2пеи-положительными опухолями не дает преимуществ.'2"15 Однако, в нескольких других исследованиях не выявлено различий, зависящих от статуса Her2neu.11 Данные, касающиеся антрациклинов более согласованы: гиперэкспрессия Нег2пеи повышает чувствительность опухолей к антрациклинам.46"50 Хотя эти взаимодействия не были исследованы проспективно, стоитучитывать

Таблицы 4.6 Широко используемые схемы химиотерапии на основе антрациклинов (кроме схем, содержащих токсины)

AC	Циклофосфан 600 мг/м²в/в в 1-й день Докорубицин 60 мг/м²в/в в 1-й день Повтор на 21-й день; 4 цикла
FAC	5-ФУ 500 мг/м²в/в в 1-й и 8-й дни Докорубицин 50 мг/м²в/в в 1-й день Циклофосфан 500 мг/м²в/в в 1-й день Повтор на 21-й день; 6 циклов
CAF	Циклофосфан 100 мг/м² внутрь с 1-го по 14-й дни Докорубицин 30 мг/м²в/в в 1-й и 8-й дни 5-ФУ 500 мг/м²в/в в 1-й и 8-й дни
СEF	Повтор на 21-й день;6 циклов Циклофосфан 75 мг/м² внутрь с 1-го по 14-й дни Эпирубицин 60 мг/м²в/в 1-й и 8-й дни 5-ФУ 500 мг/м²в/в в 1-й и 8-й дни Повтор на 28-й день; 6 циклов
EC	Эпирубицин 100 мг/м²в/в в 1-й день Циклофосфан 600 мг/м²в/в в 1-й день Повтор на 21-й день; 8 циклов

Таблица 4.7 Варианты CMF

CMF пероральный	Циклофосфан 100 мг/м² внутрь с 1-го по 14-й дни Метотрексат 40 мг/м²в/в 1-й и 8-й дни 5-ФУ 600 мг/м²в/в в 1-й и 8-й дни Повтор на 28-й день; 6 циклов
CMF внутривенный	Циклофосфан 750 мг/м² в/в в 1-й день Метотрексат 50 мг/м²в/в в 1-й  день 5-ФУ 600 мг/м²в/в в 1-й день Повтор на 21-й день; 6 циклов

 

преимущество антрациклинсодсржащих режимов у больных с Нег2пеи-положительными опухолями. Необходимо отметить, что женщинам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе антрациклины противопоказаны (см. раздел о побочных эффектах химиотерапии).

Таксаны (табл. 4.8)

В США и в меньшей степени в Европе таксаны считаются стандартом адъювантной химиотерапии при раке молочной железы с метастатическим поражением лимфоузлов. В связи с новизной таксансодержащих режимов, они не включены в обзор EBCTCG. В двух крупных рандомизированных исследованиях (CALGB 9344 и NSABP В-28) применение только доксорубицина/циклофосфана (АС) сравнивалось с АС и па-клитакселом.51-52 В обоих исследованияхдостигнуто статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости, хотя только исследование CALGB 9344 показало статистически значимую разницу в общей выживаемости (отношение рисков 0,88 в пользу добавления таксанов, р = 0,01). При ретроспективном анализе подгрупп показано, что добавление таксана

Таблица 4.8 Широка используемые схемы химиотерапии на основе таксанов

АС с последующим введением Т	Домгкорубицин 60 мг/м²в/в в 1-й день Циклофосфан 600 мг/м² в/в в 1-й день Повтор на 21-й день; 4 цикла Затем: Паклитаксел 175 мг/м²в/в ,3-часовая инфузия в 1-й день Повтор на 21-й день;4 цикла
АС-Т с сокращенными интервалами	Докорубицин 60 мг/м²в/в в 1-й день Циклофосфан 600 мг/м² в/в в 1-й день Повтор на 14-й день; 4 цикла Затем: Повтор на 14-й день;4 цикла Во время всех циклов вводятся колониестимулирующие факторы
ТАС	Доцетаксел 175 мг/м² в/в в 1-й день Докорубицин 50 мг/м²в/в в 1-й день Циклофосфан 500 мг/м² в/в в 1-й день Повтор на 21-й день; 6 цикла Во время всех циклов вводятся колониестимулирующие факторы

больше пользы приносит больным с ЭР-отрицательными, чем ЭР-положительными опухолями.'10 Результаты исследований доцетаксела оказались не столь же показательными. В исследование BCIRG 001 участвовала 1491 женщина с метастазами в лимфоузлах, которая получила 6 циклов химиотерапии по схеме FAC (табл. 4.6) или 6 циклов по схеме ТАС (табл. 4.8). Исследование показало снижение риска рецидивов на 28% (р = 0,001) и смерти на 30% (р = 0,008) при применении режима ТАС.53 Отмечено увеличение риска фебрильной нейтропении при применении режима ТАС (25 vs 3%,р < 0,001), хотя случаев смерти от сепсиса не наблюдалось ни в одной из групп. В другом крупном рандомизированном исследовании (NSABP В-27) сравнили результаты применения 4 циклов химиотерапии по схеме АС и 4 циклов химиотерапии по схеме АС + 4 цикла монотерапии доцетакселом. Не получено статистически значимого улучшения безрецидивной и общей выживаемости в группе с добавлением доцетаксела.54-55 Вновь была отмечена большая частота фебрильной нейтропении в группе с добавлением доцетаксела.

В большинство исследований включались только больные с метастазами в лимфоузлах, поэтому роль таксанов в лечении больных с непораженными лимфоузлами четко не определена. В США широко применяется режим АС-паклитаксел с повышенной частотой введения (dose-dense), так как в соответствующих исследованиях показано преимущество введения препаратов каждые 2 нед. по сравнению с 3 мед. с точки зрения улучшения безрецидивной и общей выживаемости (соответственно ОР 0,74, р =0,01 иОР0,69,р =0,013).56 Стоитучесть повышение стоимости проведения данного режима.

Трастузумаб

Приблизительно в 20% раковых опухолей молочной железы отмечается гиперэкспрессия белка Her2neu — молекулы, подобной рецептору тирозинкиназы и принадлежащему к семейству рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).57 Трастузумаб представляет собой моноклональное антитело к белку Her2neu. Первоначально трастузумаб изучали при метастатическом раке молочной железы, но в на-

стоящее время также показано его полезное действие и в адъювантной терапии. По крайней мере, в 4 рандомизированных исследованиях показано преимущество добавления трастузумаба к традиционной адъювантной химиотерапии при Нег2пеиположительных опухолях. Опухоли считаются Нсг2пси положительными, если иммуногистохимическое исследование дало результат 34-, либо выявлена амплификация гена с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Трастузумаб нельзя применять одновременно с доксорубицином из-за повышенного риска кардиомиопатии. Во время лечения трастузумабом необходимо следить за функцией сердца.58,59 В нескольких крупных рандомизированных исследованиях получены очень близкие результаты о преимуществе применения трастузумаба в адъювантном режиме.60,61 Во всех исследованиях показано снижение риска рецидива приблизительно на 50% в течение 1 года применения трастузумаба в адъювантном режиме. В совместном исследовании NSABP-Intergroup сообщается о снижение риска смерти на 33% (р = 0,015).61 В большинстве этих исследований трастузумаб применялся вместе с антрациклинами. В исследовании FinHer трастузумаб применялся только в течение 9 нед., при этом были получены результаты, сходные с таковыми при применении его в течение года (для частоты рецидивов и леталь­ности в группе трастузумаба ОР 0,58, 95% ДИ 0,40—0,85, р = 0,005).