Ингибиторы ароматазы

У женщин в постменопаузе в дополнение к тамоксифспу или вместо него часто применяют ингибиторы ароматазы (ИА). Препараты данной группы — анастрозол, летрозол и экземестан — блокируют действие ароматазы — фермента, ответственного за синтез эстрогенов из предшественников, обладающих андрогенным действием. Анастрозол и летрозол являются обратимыми нестероидными ИА, тогда как экземестан — это необратимый стероидный ИА. У женщин в постменопаузе ИА резко снижают уровень циркулирующих эстрогенов. Женщинам в пременопаузе ИА не назначают, так как снижение уровня эстрогенов усиливает по механизму об-ратной связи секрецию гонадотропина гипофизом, что приведет к стимуляции яичников. Исследования ИА не включены в самый последний обзор EBCTCG, но, по крайней мере, 5 из них сообщили о сходных результатах адъювантного применении ИА в качестве начальной терапии или после тамоксифена. АТАС (Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination) — первое исследование, в котором женщины в постменопаузе с ЭР-положительным/неизвестным статусом были рандомизированы в группы лечения только анастрозолом в дозе 1 мг ежедневно (п = 3125), только тамоксифеном в дозе 20 мг ежедневно п = 3116) или их комбинацией (п = 3125).20,2'- По результатам запланированного промежуточного анализа при медиане времени наблюдения 33 мес. набор в группу комбинированной гормональной терапии был закрыт, так как результаты лечения в данной группе не отличались от таковых в группе монотерапии тамоксифеном. Все результаты, представленные далее, касаются сравнения монотерапии анастрозолом и тамоксифеном (рис. 4.13). По самым последним данным при медиане времени наблюдения 68 мес. анастрозол статистически значимо повышает безрецидивную выживаемость (ОР 0,87, 95% ДИ 0,78-0,97, р = 0,01), уменьшает частоту отдаленного метастазирования (ОР 0,86, 95% ДИ 0,74— 0,99, р = 0,04)и рака в контралатеральной молочной железе (ОР0,58,95%ДИ 0,38-0,88,р = 0,01) по сравнению с тамоксифеном. Различий в общей выживаемости не выявлено (ОР 0,97, 95% ДИ 0,85-1,12, р = 0,7). Такие же предварительные данные были получены и в исследовании BIG 1—98, в котором до настоящего момента сообщалось лишь о сравнении летрозола с тамоксифеном.22Несколько рандомизированных исследований также посвящено последовательному применению тамоксифена и ИА. Первое опубликованное и самое крупное из них — исследование МА-17 — включало 5124 женщин, находящихся в постменопаузе, с ЭР-и/или ПР-положительными опухолями. После завершения 5-летнего лечения тамоксифеном участницы принимали летрозол по 2,5 мг/сут или плацебо. Когда коды лечения были раскрыты, медиана времени наблюдения составила 2,4 года. По данным запланированного промежуточного анна лиза наблюдалось статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости в группе летрозола.2:! Обновленный анализ с медианой времени наблюдения 2,5 года не выявил разницы между группами по общей выживаемости (при сравнении летрозола с тамоксифеном ОР 0,82, 95% ДИ 0,57—1,19, р = 0,3). Однако отмечено статистически значимое улучшение общей выживаемости в подгруппе пациенток с метастазами в лимфоузлах (ОР 0,82, 95% ДИ 0,57-1,19, р = 0,3).24 Использование ИА после 2—3 лет лечения тамоксифеном изучалось еще в 4 рандомизированных исследованиях. Во всех этих исследованиях отмечено повышение безрецидивной выживаемости у пациенток, получающих ИА, но разницы в общей выживаемости не наблюдалось.25-27

АИ реже, чем тамоксифен становятся причиной приливов, вагинальных симптомов и тромбоэмболических осложнений. Однако ИА более часто вызывают осложнениями со стороны костной системы, в частности артралгии и уменьшением плотности костей, что приводит к увеличению риска переломов и остеопороза.20-22 Оптимальный срок приема ИАдо сих пор не определен.