РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (под редакцией Чен E.B. и Уордли Э.)

Глава 4. Первичное лечение

Первая методика мастэктомии разработана в конце XIX века Холстедом, что позволило улучшить местные результаты лечения рака молочной железы. В последующие 50—75 лет врачебная тактика при ранних стадиях этой опухоли опре­делялась концепцией последовательного распространения рака молочной железы из первичного очага через регионарные лимфоузлы в отдаленные органы (рис. 4.1 и 4.2). В то время операцией выбора была радикальная мастэктомия (полное удаление молочной железы, грудных мышц и клетчатки подмышечной полости). В дальнейшем было показано, что менее травматичная модифицированная радикальная мастэктомия обеспечивает сходную выживаемость. В последние 15 лет показано, что органосохраняющяя операция (лампэктомия или секторальная резекция) с последующим облучением оставшейся части молочной железы дает выживаемость, сходную с таковой после мастэктомии. В большинстве случаев органо-сохраняющее лечение обеспечивает хорошие косметические результаты (рис. 4.3 и 4.4).

Методика обследования подмышечной области для выявления метастазов в лимфоузлах была усовершенствована. Обычно первым метастазами рака поражается сторожевой подмышечный лимфоузел (первый на пути оттока лимфы от молочной железы). У некоторых больных биопсия сторожевого лимфоузла позволяет избежать полной подмышечной лимфодиссекции. В опытных руках биопсия сторожевого лимфоузла служит предпочтительным методом оценки распространенности заболевания в подмышечной области. Чтобы обнаружить сторожевой лимфоузел, хирурги вводят в прилежащие к опухоли ткани или в ложе опухоли голубой краситель или коллоидный сульфат технеция-99т. Краситель или радиофармацевтический препарат проникают в лимфатические сосуды, окружающие опухоль, и переносятся в лимфоузлы. В некоторых случаях после инъекции выполняется лимфосцинтиграфия для отображения системы лимфооттока. При поражении сторожевого лимфоузла показана полная подмышечная лимфодиссекция (рис. 4.5). Если при гистологическом исследовании сторожевого лимфоузла опухолевых клеток не обнаружено, можно обойтись без полной подмышечной лимфодиссекции, что позволяет избежать таких осложнений, как лимфостаз (рис. 4.6).

Завершающим этапом органосохраняющего лечения рака молочной железы служит лучевая терапия. Облучение всей молочной железы проводится с использованием двух тангенциально направленных полей, едва затрагивающих грудную стенку и позволяющих свести к минимуму облучение легких. В конце облучения всей молочной железы на ложе опухоли часто дается дополнительная доза — так называемый буст. Ор-ганосохраняющее лечение, между тем, показано не всем больным. Противопоказаниями служат мультицентрический рост опухоли, диффузные микрокальцинаты опухолевой природы и облучение молочной железы в анамнезе. В последние годы до­стигнуты значительные успехи в реконструктивных операциях, что важно для больных, имеющих показания к мастэктом и и или предпочитающих этот вид вмешательства (рис. 4.7—4.11).

ААЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ

Адьювантным называется системное лечение, проводимое после удаления опухоли молочной железы. Логическим обоснованием адъювантной терапии рака молочной железы служит то, что даже после полного удаления опухоли молочной железы могут сохраниться скрытые микрометастазы. Без лечения микрометастазы могут дать начало метастазам и рецидивам. Адьювантное лечение может состоять из гормональной терапии, химиотерапии или биотерапии, например, применения трастузумаба. Ниже в этой главе будут рассмотрены факторы, помогающие в выборе адъювантного лечения, такие как статус ЭР и ПР, а также Her2neu. Вначале остановимся на методах оценки риска рецидива у конкретного больной.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ РИСКА РЕЦИДИВА

На выбор решения об адъювантной терапии сильно влияет риск рецидива в каждом случае. Хотя относительные преимущества химио- и гормональной терапии представляются одинаковыми для групп низкого и высокого риска, абсолютная выгода, связанная с адьювантным лечением, отличается в зависимости от риска рецидива.

Aduvant! Online

Наиболее широко используемая в США статистическая программа — Adjuvant! Online (бесплатно доступна на www. adjuvantonline). Разработанная Peter Ravdin и коллегами, Adjuvant! Online использует данные SEER (Surveillance, Epidemiology and End results) и обзор EBCTTG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) для определения безрецидив­ной и общей выживаемости при различных подходах лечения, принимая также в расчет случаи летальных исходов, не связанные с раком молочной железы.1 Необходимы следующие данные: возраст на момент постановки диагноза, сопутствующие заболевания(хорошее здоровье, минимальная со­путствующая патология соответственно возрасту, серьезная сопутствующая патология), статус эстрогеновых рецепторов (ЭР), степень дифференцировки опухоли, размер опухоли (0,1-1,0 см, 1,1-2,0 см, 2,1-3,0 см, 3,1-5,0 см, более 5,0 см) и количество лимфоузлов с метастазами (0, 1—3, 4—9, более 9). Программа рассчитывает 10-летний риск рецидива и об­щую смертность. Общая смертность объединяет летальные исходы как от рака молочной железы, так и других причин. Вычисляется положительный результат от различных видов гормональной терапии (тамоксифен в течение 5 лет, ингитор ароматазы в течение 5 лет, терапия тамоксифеном с последующим переходом на прием ингибиторов ароматазы, выключение функции яичников и тамоксифен + выключение функции яичников) и режимов химиотерапии (циклофосфа-мид, метотрексат и 5-фторурацил [CMF] и различные антра-циклин- и таксаносодержащие режимы химиотерапии). После создания этой программы, были разработаны и другие, учитывающие результаты теста OncotypeDX и подсчитывающие полезные результат от применения летрозола после 5 лет приема тамоксифена при раке молочной железы с наличием ЭР. В настоящее время Her2neu не применяется в прогностической модели, поэтому ни один из режимов химиотерапии не учитывает эффектов трастузумаба. Надежность Adjuvant! Online была проверена на отдельной популяции больн ых.2

OncotypeDX

Другой путь определения риска рецидива основана на данных об экспрессии генов в опухоли. Согласно публикациям ряда исследователей, OncotypeDX обладает несколькими преимуществами:

• имеется в продаже;

• для анализа пригодна фиксированная формалином ткань, залитая в парафиновый блок, — это важно с практической точки зрения, так как такой способ сохранения опухолевой ткани, полученной во время операции, наиболее распространен.

OncotypeDX — это исследование 16 опухолевых и 5 контрольных генов, основанное на ПЦР с обратной транскрипцией (табл. 4.1). Исходная база данных для создания модели определения 10-летнего риска отдаленного метастазирования была составлена на основании 3 клинических исследований. Затем метод был проверен с учетом данных исследования NSABP-14, в котором проведено рандомизированное сравнение тамоксифена с плацебо при раке молочной железы с наличием ЭР, но без поражения лимфоузлов (рис. 4.12). Результаты были подтверждены в обеих группах — тамоксифена и плацебо — как в National Surgical Adjuvant Breast Project NSABP-14, так и в NSABP-20, хотя в более компактном исследовании MD Anderson степень согласованности данных была меньшей:1

Кроме того, авторы опубликовали результаты количественной оценки преимуществ адъювантной химиотерапии.5 Больные с высоким показателем рецидивирования (31 балл и более) получали более значительный выигрыш от проведения химиотерапии (относительный риск [ОР] 0,26, 95%-й доверительный интервал [ДИ] 0,13-0,53, коррелируя с абсолютным различием в 27,6% в 10-летней частоте отдаленных метастазов), в то время как больные с низким показателем (меньше 18 баллов) выигрыша не получают (ОР 1,31, 95% ДИ 0,46— 3,78, р взаимодействия 0,38). Однако необходимо отметить, что OncotypeDX до сих пор не подвергался проспективной оценке в исследованиях по изучению преимуществ адъювантной химиотерапии. В настоящее время в Северной Америке и Европе проводятся работы, призванные оценить достоверность результатов исследований экспрессии генов (TAILORx и MINDACCT).6 Кроме того, OncotypeDX может применяться только у больных раком молочной железы с наличием ЭР без поражения лимфоузлов, поскольку этот тест еще не одобрен для больных с поражением лимфоузлов или отсутствием ЭР.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) и International Expert Consensus Panel (St. Gallen) — две крупные группы, опубликовавшие наиболее полные рекомендации по адъ-ювантному лечению рака молочной железы. NCCN излагает практические рекомендации, принятые в США, в то время как St. Gallen отражает европейский подход.

Рекомендации NCCN

Рекомендации NCCN доступны на сайте www.nccn.org и ежегодно обновляются. Рекомендации по лечению основаны на размере опухоли, метастазах в лимфоузлах (есть или нет), наличии ЭР, ПР, Нег2пеи и менструальном статусе (в случае гормональной терапии). Кроме того, у больных без поражения лимфоузлов, размеры опухолей которых не превышают 1 см, учитываются также неблагоприятные факторы (высокая степень злокачественности, Нег2пеи статус, наличие инвазии в лимфатические и кровеносные сосуды). Включены также рекомендации по хирургическому лечению и лучевой терапии. Согласно рекомендациям NCCN адыоваптная гормональная терапия показана всем женщинам с наличием в опухоли ЭР. Химиотерапия показана во всех случаях рака молочной железы диаметром более 1 см, независимо от метастазов в лимфоузлах и статуса ЭР (за исключением некоторых благоприятных гистологических вариантов, таких как тубулярный рак), хотя сила рекомендации различается в зависимости от определенных характеристик опухоли. При опухолях размером 0,6— 1,0 см химиотерапия оправдана при наличии неблагоприятных факторов, таких как высокая степень злокачественности или инвазия в лимфатические сосуды. Трастузумаб рекомендован при всех опухолях, содержащих Нег2пеи, с метастазами в лимфоузлах, а также в группе высокого риска без поражения лимфоузлов.

Международная группа экспертов (St. Gallen)

Группа St. Gallen использовала несколько другие критерии. Больные подразделяются на группы низкого, среднего и высокого риска на основании таких факторов, как размер опухоли (больше и меньше 2 см), степень злокачественности (1 и 2—3), инвазия в лимфатические сосуды, статус Нег2пеи, возраст (менее 35 лет vs 35 лет и более) и состояние лимфоузлов (не поражены, поражены 1—3, поражены 4 и более)(табл. 4.2). Чувствительность к гормонам не используется больше при определении группы риска, но применяется для выработки рекомендаций по лечению (табл. 4.2). Решение о химиотерапии принимается, главным образом, на основании гормонального статуса (в большей степени, чем в NCCN рекомендациях). В следующем разделе будут обсуждены специфические различия.

Различия между рекомендациями St. Gallen и NCCN

В целом, группа NCCN чаще, чем St. Gallen, рекомендует адъювантную химиотерапию женщинам без поражения лим-

фоузлов. Например, группа NCCN рекомендует адъювантную химиотерапию всем женщинам с опухолями более 1 см, независимо от наличия рецепторов гормонов, статуса Нег2пеи и поражения лимфоузлов. Группа St. Gallen рекомендует химиотерапию только женщинам из групп умеренного и высокого риска. По критериям NCCN трастузумаб в адъювантном режиме назначается всем женщинам с Нег2пеи-положительным раком молочной железы и метастазами в лимфоузлы. В 2005 г. группа экспертов St. Gallen собралась до публикации данных по адыовантному применению трастузумаба, поэтому рекомендации по применению трастузумаба не были включены.

ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Более 100 лет назад George Beatson обнаружил, что метастатический рак молочной железы регрессирует после ова-риэктомии. В настоящее время общепризнано, что во многих случаях рост рака молочной железы сильно зависит от гормональных факторов. В 1950-х гг. подавление функции яичников применялось как в качестве терапии метастатического заболевания, так и с адъювантной целью. Опухоли, экспрессирую

Таблица 4.3 Рекомендации группы St. Galltn

Категория риска	Гормональночувствительный	Чувствительность неяна	Не чувствительный К гармонам
Низкий риск	Гормональная терапия ИЛИ ничего	Гормональная терапия ИЛИ ничего	Не применяется
Средний риск	Только гормональная терапия ИЛИ химиотерапия +гормональная терапия (последовательно или одновременно)	Химиотерапия+ гормональная терапия	Химиотерапия
Высокий риск	Химиотерапия+ гормональная терапия (последовательно или одновременно)	Химиотерапия + гормональная терапия	Химиотерапия

Щие ЭР и/или ПР, считаются гормоночувствительными и могут отвечать на адъювантную гормональную терапию.