Глава 34 Прионы

Прионы (или инфекционные белки) являются модификационной изоформой нормального белка организма хозяина. Прионы не содержат генетического материала. Белки приона кодируются генами организма хозяина. Детальная характеристика прионов и патогенеза прионовых заболеваний приведены в главах 2 и 3.

Прионы, наряду с некоторыми каноническими вирусами, являются возбудителями медленных инфекций. Медленные инфекции прионовой этиологии – это категория трансмиссивных нейродегенеративных болезней животных и человека, объединенных на основе общности этиологии и патогномонических признаков: их возбудителями являются прионы, а основными патогенетическими характеристиками – длительный инкубационный период, медленно прогрессирующее течение, патологические изменения опустошительного характера исключительно в нервной ткани, отсутствие признаков инфекционного воспаления и иммунного ответа, неизбежный летальный исход.

История открытия. Прионы были открыты в 1982 г. американским ученым С. Прузинером.

Свойства прионов. 1. Способность проходить через бактериальные фильтры с диаметром пор 25-100 нм. 2. Отсутствие способности к размножению на питательных средах. 3. Характерность феномена «титрования» (вызывают гибель зараженных животных при высоких значениях инфицирующей дозы для 50 % животных – ИД₅₀). 4. Возможность накопления в мозговой ткани до титров 10⁵-10¹¹ ИД₅₀ на 1 г мозговой ткани. 5. Способность первоначально репродуцироваться в селезенке и других органах, богатых клетками ретикулоэндотелиальной системы, а затем – в мозговой ткани. 6. Возможность адаптации к новому хозяину (нередко это сопровождается укорочением инкубационного периода). 7. Наличие генетических механизмов контроля чувствительности некоторых хозяев (например, у овец и мышей к возбудителю скрепи). 8. Охват специфического для конкретного штамма круга хозяев. 9. Способность к изменению патогенности и вирулентности для определенного круга хозяев. 10. Способность селекционироваться из штаммов дикого типа. 11. Возможность интерференции (например, между медленно репродуцирующимися штаммами возбудителя скрепи с быстро репродуцирующимся штаммом в организме мышей). 12. Способность к персистенции в культуре клеток, полученных из ткани зараженного органа. 13. Полное отсутствие антигенности частично очищенных высоко инфекционных препаратов прионов. 14. Очень медленное размножение с периодом удвоения около 5 дней. 15. Длительный инкубационный период (от нескольких месяцев до нескольких лет и даже десятков лет). 15. Отсутствие индукции продукции интерферона. 16. Отсутствие цитопатогенного действия на клетки in vitro. 17. Отсутствие иммунного ответа на прионовый белок.

Резистентность. Прионы крайне устойчивы к действию формальдегида, эфира, спирта, фенола, перекиси водорода, глютаральдегида, β-пропиолактона, ЕДТА, нуклеаз (РНКаз и ДНКаз), псораленов, температурного фактора (выдерживают нагревание до 80˚С; имела место неполная инактивация при кипячении), ультрафиолетовых лучей, ионизирующего излучения, ультразвука.

Культивирование. Экспериментальное заражение возможно среди грызунов и приматов. Наиболее эффективный путь заражения – внутримозговой. Пассирование прионов от одного вида животных к другому может непредсказуемо изменить инфекционный спектр каждого конкретного прионного штамма.

Эпидемиология. Резервуаром и источником прионовых инфекций являются различные виды млекопитающих (овцы, козы, коровы, норки, лоси и др.), в том числе и человек. Научно обосновано 2 возможных механизма передачи возбудителей прионовых инфекций: 1) наследственная передача – аутосомно-доминантный тип наследования через предварительную генную ауторепликацию инфекта; 2) передача инфекционного агента алиментарным путем или парентеральным путем, как ятрогенная инфекция (пересадка тканей и органов, инъекции и другие инвазивные хирургические манипуляции). Передача прионов определяется тремя факторами: дозой, путем поступления в организм (или способом инфицирования), видовым барьером восприимчивости. Доза инфекционного начала определяется массой ткани, содержащей инфект, и его вирулентностью. Существует опасность накопления эффекта, когда повторные экспозиции инфекционного приона могут привести к активизации инфекционного процесса. Ключевую роль в развитии заболевания играет путь инфицирования. Иерархически опасными являются внутримозговой, внутривенный, интраперитонеальный, подкожный, оральный пути инфицирования. Инфицирующая доза при оральном пути должна быть в 100000 раз больше, чем при внутримозговом. Для преодоления видового барьера и распространения прионовой болезни в пределах нового вида позвоночных необходимы достаточно высокие дозы инфекта. Прионы находятся в мозговой ткани и других органах. По данным ВОЗ, наибольшая концентрация прионов имеется в головном и спинном мозге, несколько меньшая – в селезенке, лимфатических узлах, в толстой кишке, слизистой оболочке рта, надпочечниках. Минимальная концентрация прионов имеет место в печени, поджелудочной железе, спинномозговой жидкости. Прионы находятся в органах задолго до начала болезни, поэтому передача их возможна в случае употребления мяса зараженных, но пока еще не больных животных, при трансплантации органов, тканей, в том числе и крови, от зараженных людей, которые находятся в периоде инкубации, во время секционных исследований. Медицинские работники, которые обслуживали больных прионовыми болезнями, в случае избежания контакта с зараженными тканями не инфицировались. Существование высоко эффективного видового барьера между крупным рогатым скотом и человеком не может исключить переноса инфекции у немногих людей.

Патогенез. Молекулярный механизм патогенеза прионовых инфекций изложен в главе 3. После внедрения в организм человека или животного восприимчивого вида прионы начинают избирательно накапливаться в мозге, достигая последнего по аксонам. Внедрение в нормальную клетку сопровождается преобразованием клеточного прионного белка в прионный белок скрепи, который накапливается внутри клетки. Его накопление приводит к аутокаталитическому процессу, ведущему к гибели нейрона. После гибели клеток прионы заселяют другие нейроны. Накопление прионов в клетках головного мозга проявляется губчатой дистрофией нейронов, их гибелью и реактивным сателлитозом за счет астроцитарного звена (в астроцитах также происходит размножение прионов). Эти процессы определяют нейроморфологические состояния прионных болезней. Могут иметь место внеклеточные накопления прионов, обозначаемые как прион-амилоидные бляшки.

При алиментарном заражении прионы проникают в пейеровы бляшки тонкого кишечника через клеточные мембраны во внутренние структуры лимфоидных клеток. Затем они попадают в другие органы иммунной системы: лимфатические узлы, селезенку, миндалины, где возможно их частичное размножение. Из органов иммунной системы прионы проникают в ближайшие аксоны, где происходит их значительное размножение. По достижении критической концентрации прионы начинают движение к спинному и головному мозгу.

Только после инфицирования прионами клеток органов иммуногенеза появляются признаки возбуждения в поясничном и шейном отделах спинного мозга и затем в головном мозге.

Патоморфологически прионовые болезни характеризуются 4 группами морфологических признаков: 1) губчатые изменения ткани головного мозга, 2) потеря нейронов, 3) сателлитоз, 4) формирование амилоидных бляшек.

Клиника. Прионовые энцефалопатии характеризуются: 1) расстройствами чувствительной сферы (потеря чувствительности или ее извращение, выпадение функций органов чувств), 2) нарушениями двигательной сферы (атаксия, атрофия мышц и параличи), 3) нарушениями психики (утрата профессиональных навыков, депрессия, сонливость или повышенная возбудимость вплоть до агрессивности, снижение интеллекта, достигающее слабоумия) (табл. 1).

Болезнь Крейцфельдта-Якоба (БКЯ) – наиболее эпидемиологически важная прионная инфекция человека. В основном это спорадическая (85 %), семейная наследуемая (10-15 %) и очень редко – ятрогенная (1 %) формы. Регистрируется во всем мире со встречаемостью 1 случай на 1-2 миллиона человек. В классическом варианте это редко встречающееся расстройство у пожилых людей (в возрасте от 60 до 70 лет) с быстро прогрессирующим слабоумием, миоклонусом, атаксией, характерным трехволновым рисунком на электроэнцефалограмме. Большинство больных погибает на протяжении первого года болезни при явлениях децеребрационной ригидности, в судорогах или коматозном состоянии.

Синдром Герштманна-Штраусслера (СГШ) – клинически отличное от БКЯ заболевание человека прионной этиологии, в основном, семейная форма с аутосомно-доминантным типом наследования, регистрируемое с частотой 1 случай на 10 миллионов человек. Болезнь начинается на третьем или четвертом десятилетии жизни и продолжается, в среднем, 5 лет. Медленно прогрессирующее течение заболевания и более молодой возраст больных служат главными отличиями СГШ от БКЯ.

Фатальная семейная бессонница – семейное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Поражается таламус. Заболевание характеризуется прогрессирующей бессонницей, симпатической гиперреактивностью (гипертонией, гипертермией, гипергидрозом, тахикардией), тремором, атаксией, миоклониями, нарушениями памяти, галлюцинациями. Во всех описанных к настоящему времени более 30 случаях в Италии и Латинской Америке выявлены мутации в кодоне 178.

Амиотрофический лейкоспонгиоз – сходная с БКЯ спорадическая или семейная форма заболевания человека прионовой этиологии, открытого отечественными учеными в Белоруссии (болезнь Миотча).

Таблица 1