Глава 14 Семейство Polyomaviridae

§ 1. Характеристика семейства.

Классификация. Семейство Polyomaviridae включает 1 род Polyomavirus, в который входят вирусы, патогенные как для животных, так и для человека. К числу последних относятся BK-вирусы и JC-вирусы, названные по инициалам первых пациентов, от которых они были выделены.

Строение вириона полиомавирусов. Вирион полиомавирусов имеет икосаэдрическую форму, приблизительно 45 нм в диаметре, содержит кодируемые вирусом белки капсида VP1, VP2, VP3 и LР-1 (агнопротеин). Белок VP1 человеческих полиомавирусов способен агглютинировать эритроциты I группы крови. Капсид состоит из 72 капсомеров. Полиомавирусы имеют перекрестно реагирующие антигены в пределах семейства.

Геном полиомавирусов представлен двухниточной кольцевой ДНК, состоящей из 5297 пар нуклеотидов, которые связаны с клеточными белками-гистонами Н2А, Н2В, Н3 и Н4. Изолированная ДНК проявляет инфекционные и трансформирующие свойства. Анализ ДНК-последовательностей вирусов ВК и JC показал наличие 75 % гомологичности на уровне ДНК и 68 % - на уровне аминокислот. Основные различия геномов ВК- и JC-вирусов заключаются в строении некодирующих нуклеотидных последовательностей, ответственных за репликацию и транскрипцию ДНК. Эти некодирующие нуклеотидные последовательности определяют тканевой тропизм вирусов: ВК-вирус тропен к эпителиоцитам человека и приматов, а также к другим типам клеток, а вирус JС – первично к глиоцитам человека.

Репродукция вируса происходит в ядре клетки и во многом сходна с таковой для папилломавирусов. Однако вирусный геном полиомавирусов, как правило, интегрируется в геном клетки-хозяина. Органами-мишенями при полиомавирусной инфекции являются преимущественно головной мозг и почки.

Геномы полиомавирусов человека кодируют от 7 до 10 белков, в том числе ферменты геликазу, АТФазу. Транскрипция включает 2 фазы: раннюю и позднюю, продуктами которых являются иРНК. Ранние и поздние иРНК транскрибируются с противоположных нитей ДНК, их начальные участки гетерогенны и локализованы около места начала репликации. JС-вирус имеет 5, а ВК-вирус - 2 регуляторных протеина. Ранние большие Т- и t-белки участвуют в репликации, транскрипции ДНК и в онкогенезе, функция ранних малых t- и Т’-белков неизвестна, однако предполагается, что они могут увеличивать активность больших белков. Регуляторные белки способны подавлять клеточный апоптоз. Поздними белками считаются капсидные белки VP1, VP2, VP3 и LР-1. Раннюю и позднюю фазы транскрипции разделяет репликация, которая осуществляется клеточными ДНК-зависимыми ДНК-полимеразами. При продуктивной инфекции выход вирионов сопровождается лизисом клеток.

Патогенез. При инфицировании полиомавирусами наиболее часто развивается латентная инфекция. Репродукция вирусов активируется на фоне иммунодефицитного состояния. Из мест первичной локализации полиомавирусы транспортируются лимфоцитами в головной мозг, мочеполовой тракт и лимфоидные ткани. Лимфоциты принимают участие в изменении антигенного тропизма полиомавирусов.

Активации полиомавирусов способствуют перестройки в системе вирусных промоторов-энхансеров, что ведет к переходу латентной или хронической персистентной инфекции в продуктивную форму и к образованию вариантов вирусов с различным тканевым тропизмом.

Резистентность. Резистентны к эфиру и нагреванию.

Культивирование. Полиомавирусы человека хорошо размножаются в клетках приматов - в культуре клеток почек зеленых мартышек или плода человека. ЦПД проявляется дегенерацией клеток с образованием «вакуолей» в цитоплазме. В биоптатах серого и белого вещества мозга репродукция полиомавирусов сопровождается образованием в олигодендроцитах и астроцитах телец-включений.

Эпидемиология. Полиомавирусы человека распространены повсеместно. Источником BK-вирусной (ВКV) и JC-вирусной (JCV) инфекции являются больные люди. Предположительными механизмами передачи вирусов считаются аэрогенный, фекально-оральный и перкутанный. Пути передачи инфекционного агента до конца не изучены. Установлено, что полиомавирусы из организма больного человека выделяются с мочой. Трансплацентарная передача полиомавирусов не доказана.

Инфицированность BKV составляет 75 % у детей 3-6 лет и 100 % в возрасте 10 лет. Инфицированность JCV у взрослых не менее 75 %, при этом до 50 % людей инфицируется в семье.

§ 2. Род Polyomavirus.

ВК-вирусы

История открытия. Выделены в 1971 году Сильвией Гарднер и соавторами (Лондон, Великобритания) из мочи пациента с пересаженной почкой, получавшего иммунодепрессанты. Номенклатура ВК-вирусов включает название штаммов по инициалам человека, от которого они были выделены, например, ВК-вирус (ВЕ), где ВЕ – инициалы больного.

Особенности ВК-вирусов. Вирион сферической формы, размером 38-44 нм.

ВК-вирус обладает высоким тропизмом к эпителию почек, где он может циркулировать в течение длительного времени. Активация инфекции происходит при развитии в организме иммунодефицитного состояния. Поражение почек при ВК-вирусной инфекции характеризуется множественными очагами воспаления. ВК-вирусы также способны вызывать панкреатит. ДНК ВК-вирусов была обнаружена в клетках островков Лангерганса поджелудочной железы и при инсуломе; в клетках предстательной железы при аденоме, глиомах и других опухолях головного мозга. Однако ВК-вирусы не связывают с такими воспалительными заболеваниями центральной нервной системы, как энцефалит или демиелинизация.

ВК-вирусы вызывают у детей с нарушениями иммунной системы циститы и острые респираторные заболевания.

JC-вирусы

История открытия. Выделены в 1971 году Дуардом Волкером и соавторами (Медисон, штат Висконсин, США) из тканей мозга пациента, страдающего прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией. Номенклатура JС-вирусов включает название, основанное на их географическом происхождении, дополняемом номером штамма, например JС-вирус Mad1 – это первый штамм (прототип), выделенный в Медисоне, штат Висконсин. Часть штаммов JС-вирусов называют по инициалам человека, от которого они были выделены, например, JС-вирус (АS), где АS – инициалы больного.

Особенности вируса. JС-вирус вызывает многоочаговую лейкоэнцефалопатию – смертельное дегенеративное заболевание центральной нервной системы. Характерными симптомами болезни являются двигательные нарушения, расстройства психики, зрительной и речевой функции.

JC-вирусная инфекция развивается только у ограниченного контингента больных с наличием иммунодефицита (при СПИДе – в 5 % случаев; при болезни Ходжкина, лейкозах, а также на фоне приема иммунодепрессантов). JC-вирусы избирательно инфицируют клетки нейроглии – астроциты и олигодендроциты. Это связано с наличием специфических клеточных факторов, активирующих промоторы в геноме вируса и мутациями гена-промотора JC-вируса. У лиц с неизмененным иммунным статусом геном вируса остается не интегрированным, и инфекция протекает латентно; при иммунодефицитах вирус переходит в активную фазу репликации и гематогенно диссеминирует. Вирус литически инфицирует олигодендроциты головного мозга, в результате чего образуются единичные или множественные участки демиелинизации. Описано инфицирование JС-вирусом В-лимфоцитов.

У детей с врожденными иммунодефицитами JC-вирусы вызывают полиорганные поражения.

Лабораторная диагностика полиомавирусных инфекций. Основным методом диагностики является вирусологический метод. Серологические исследования не проводятся, так как антитела к антигенам либо не образуются, либо циркулируют в низких титрах. Перспективным методом диагностики является ПЦР.

Лечение. Используются камптотецин (ингибитор ДНК-топоизомеразы), цидофовир, цитозина арабинозид и β-интерферон, спорадически замедляющие прогрессирование лейкоэнцефалопатии.

Профилактика. Специфическая профилактика не разработана.