Механизм устойчивости к противоопухолевым препаратам на основе комплексов платины (II, IV).

В практике химиотерапии злокачественных новообразований пока нет настолько активных препаратов, чтобы один курс лечения приводил к полной регрессии опухолей. Обычно требуется повторное действие препаратов. Реакция клеток на различные поражающие воздействия во многом определяется степенью повреждения и активностью репарационных процессов. Восстановление клеток после повреждений, индуцированных химическими препаратами, один из важных факторов, влияющих на чувствительность опухолей к повторной химиотерапии. Активные репарационные процессы, как правило, приводят к восстановлению жизнеспособности опухолевых клеток, но изменяют их биохимию. Клетки становятся устойчивыми по отношению к тем реагентам, которые ранее вызывали у них повреждения. Найдено, что опухоли, устойчивые к действию цисплатина in vivo, не реагируют на него и в клеточных линиях in vitro. Следовательно, резистентность к противоопухолевому действию цисплатина является внутриклеточной характеристикой. Знание этих процессов важно для разработки оптимальных схем лечения [29, 34].

Для решения этой проблемы осуществляется модифицирование инертных аммин- или аминосодержащих лигандов, которые, согласно экспериментальным данным, модулируют спектр активности и токсичность лекарственных средств. Предполагается, что можно обеспечить отличие механизма взаимодействия.

Молекулы комплекса платины (II, IV) с ДНК-мишенью от механизма действия цисплатина созданием потенциально алкилирующиx функций и инертной аммин- или аминосодержащей части молекулы. В свою очередь, это будет способствовать активности молекулы комплекса на устойчивые к цисплатину клетки. В 1990-х гг. было предпринято немало попыток синтезировать и изучить такие комплексы, чтобы выяснить связь структуры с противоопухолевой активностью и устойчивостью к цисплатину, однако достигнут лишь небольшой успех в разработке препаратов, способных обходить как природную, так и приобретенную устойчивость. На некоторые соединения, проходившие клинические испытания, возлагались надежды, но по прошествии нескольких лет они не были разрешены к применению [17, 29].

1

В последние годы наметились определенные успехи в изучении механизма, лежащего в основе устойчивости опухоли к цисплатину. Так, устойчивость опухоли L1210/цисплатин к действию препаратов не зависит от природы уходящей группы (СI-, малонат-нон, SO2-) [34]. Это еще одно подтверждение в пользу того, что противоопухолевую активность проявляют образующиеся в клетке продукты гидролиза комплексов платины (II).

Известно, что природа аммин- или аминосодержащего лиганда играет главную роль в способности комплексов ингибировать рост опухоли [15, 17, 25, 29, 34]. Так, клеточная линия L1210/цисплатин не реагирует на действие комплексов платины (II) с этилен- и о-фенилендиамином, изопрониламином и 1,2-диаминоциклопентаном.

Однако комплексы платины (II), содержащие лиганды 1,2-диаминоциклогексан и 1,2-диаминоциклогептан, одинаково эффективно действуют на нормальную и устойчивую к цисплатину клеточные линии L1210. Что имеет исключительно большое значение, так как комплексы платины (II) с 1,2-диаминоциклогексаном являются активными противоопухолевыми соединениями и могут играть важную роль в лечении опухолей, чувствительных к действию препаратов платины (II), но с уже приобретенной устойчивостью к цисплатину [122].

При организации и проведении исследований, направленных на выяснение механизма устойчивости, необходимо учитывать, что в основе ее возникновения много причин [17, 122-125]:

• сниженный внутриклеточный транспорт комплекса;

• повышенная цитоплазматическая детоксификация за счет роста уровня глутатиона и/или металлотионеина;

• интенсивная репарация ДНК (благодаря эффективной репарации/удалению аддуктов комплекса с ДНК);

• повышенная толерантность клеток к бифункциональным нутринитевым аддуктам комплекса с ДНК.

Доказано in vitro, что глутатион играет заметную роль в появлении промежуточной устойчивости к цисплатину и его аналогам [17, 125].

Он вовлекается в этот процесс не только за счет участия в снижении накопления препарата, которое происходит с помощью устойчивого ко многим лекарственным средствам белка, но также за счет взаимодействия с металлокомплексом и образования неактивных компонентов, приводящих к увеличению устойчивости ДНК. Неактивный тиоловый комплекс платины (II) обнаруживался как метаболит в моче пациентов, перенесших лечение цисплатином [126]. Установлена корреляция между уровнем глутатиона и чувствительностью к цисплатину и карбоплатину: для наиболее устойчивых линий уровеь глутатиона в 4 раза больше, чем для наиболее чувствительных. Найдено количественное соотношение (1:2), в котором осуществляется связывание цисплатина и глутатиона в клетках опухоли и образование бис-(глутатион)-платины (II) [17].

Цитоплазматическая детоксификация препаратов может также осуществляться через связывание металлотионеина [17], поскольку имеются данные о понижении уровня металлотионеина в некоторых клеточных линиях с приобретенной устойчивостью к цисплатину.