Механизмы действия противоопухолевых комплексов платины (II, IV)

Комплексы платины (II, IV) - эффективные цитостатики и противоопухолевые агенты, причем цитотоксичность в отличие от противоопухолевой активности не селективна [15, 17-22, 30]. Не все клеточные яды имеют свойства противоопухолевых агентов. Например, в соответствующих дозах цис- и транс- [Pt(NH₃)₂CI₂] служат цитостатиками, но только цuc-изомер обладает противоопухолевыми свойствами.

Существуют прямые и косвенные доказательства того, что в организме основной мишенью для противоопухолевых комплексов платины (II, IV) является ДНК, о чем свидетельствуют следующие биологические эффекты: ингибирование деления клеток бактерий и образование нитеподобных форм микроорганизмов, индуцирование фагов лизогенных бактерий, инактивация вирусов и функций ДНК, инициирование репарационных процессов, восстанавливающих повреждения ДНК, мутагенные и канцерогенные свойства этих комплексов [34]. При изучении процессов биосинтеза в опухолевых клетках на биохимическом уровне показано, что в терапевтических дозах активные комплексы платины (II, IV) ингибируют синтез ДНК и не влияют на синтез РНК, протеинов и предшественников ДНК, а также на транспорт через мембраны. Неактивные комплексы в таких же лозах не действуют на процессы биосинтеза в клетках [35, 36].

Существует две гипотезы о том, каким образом взаимодействие активных комплексов платины (II, IV) и ДНК приводит к противоопухолевому эффекту.

Гипотеза Розенберга

Данная гипотеза основана на представлении о модификации реакция иммунной системы организма под действием этих комплексов. На уровне организма действие комплекса, в частности цисплатина, селективно, так как он ингибирует процессы образования и развития опухолей животных и человека, по размерам превышающих многие важные органы, без существенного разрушения нормальных тканей. Так как цисплатин не накапливается в опухолях, его селективность не связана с непосредственным действием на опухоль, а избирательность, по-видимому, обусловлена действием комплекса на иммунную систему организма. Согласно Розенбергу [37], комплекс может повышать антигенность опухолевых клеток, которые, в отличие от нормальных, имеют на своей поверхности ДНК.

Из-за низкой иммуногенности нуклеиновые кислоты путем тривиального механизма “антигенного маскирования” понижают антигенные свойства опухолевых клеток. Под действием цисплатина нуклеиновые кислоты могут удаляться с поверхности клеток, увеличивая их антигенность. Вовлечение иммунной системы в противоопухолевый эффект цисплатина подтверждается некоторыми фактами, но до сих пор не считается окончательно установленным и нуждается в дальнейших уточнениях [15, 17, 29, 34].

Гипотеза биопроцессов

В соответствии со второй гипотезой предполагается, что природа противоопухолевой активности комплексов платины (II, IV) обусловлена их действием на биопроцессы, протекающие на клеточном уровне. Для выяснения механизма их действия исследуются реакции активных и неактивных комплексов с биомолекулами. Основываясь на данных по реакционной способности этих комплексов, можно в общих чертах предсказать их поведение в биологической среде [33, 84]. Так как ионы платины (II, IV) считаются относительно “мягкими” кислотами Льюиса, следует ожидать, что они будут образовывать наиболее прочные связи с биомолекулами, содержащими донорные атомы серы и/или азота. Это взаимодействие, по крайней мере, в начальный момент будет кинетически контролироваться природой уходящей группы и константами нуклеофильности потенциальных лигандов. К важным факторам относятся также концентрации потенциальных лигандов и степень структурного соответствия взаимодействующих групп.

Было установлено, что селективное взаимодействие цисплатина с ДНК и ингибиронание ее синтеза в клетках является результатом действия комплекса на матричную ДНК [34], и, следовательно, необходимо исследовать взаимодействие комплексов платины (II, IV) с самой ДНК или с ее компонентами. К важным этой точки зрения соединениям в первую очередь можно отнести гетероциклические основания (аденин, гуанин, цитозин, тимин); затем нуклеозиды, содержащие гетероциклическое основание и углеводный остаток, и нуклеотиды, в состав которых входят нуклеозиды, соединенные эфирной связью с остатками фосфорной кислоты. Взаимодействие этих веществ с комплексами платины (II, IV) - вот круг проблем, определивших на несколько десятилетий вперед содержание исследований в этой области биокоординационной химии.