Министерство образования республики беларусь белоруский государственный университет

Химический факультет

Кафедра неорганической химии

Противоопухолевые комплексы платины

Реферат студента 5 курса:

Черника Дмитрия Викторовича

Руководитель:

Доцент: Логинова Наталья Васильевна

Исполнитель: студент 18 группы (18) Черник Д. В.

Минск – 2013

Оглавление

1. Оглавление 2

2. 2

3. Введение 3

4. История 3

5. Механизмы действия противоопухолевых комплексов платины (II, IV) 6

1. Гипотеза Розенберга 6

2. Гипотеза биопроцессов 7

3. Основной механизм комплексов Pt(II) 7

6. Особенности структур противоопухолевых комплексов платины (II, IV) и основные принципы их дизайна 11

7. Особенности структуры комплексов 11

8. Комплексы платины (IV) 12

9. Механизм устойчивости к противоопухолевым препаратам на основе комплексов платины (II, IV). 14

10. Стерически затрудненные комплексы платины (II. IV). 17

11. Tpанc-комплексы платины (II). 19

12. Комплексы платины (II, IV) с производными 1,2-диаминоциклогексана 23

13. Модифицирование лабильных групп комплекса. 25

14. Полинуклеарные комплексы платины (II) 26

15. Водорастворимые комплексы платины (II. IV) 28

16. Заключение 29

17. Список используемой литературы: 30

Введение

Современная химиотерапия рака начала развиваться с применением в 1940 г. азотистого иприта для лечения лейкемии и вошла в клиническую практику наряду с более старыми методами - хирургической и лучевой терапией. Возможность лечения больных с нелокализованными и метастазироваными опухолями химическими соединениями стимулировала поиск других противоопухолевых средств, обладающих большей селективностью, широтой спектра действия и эффективностью, а также меньшей токсичностью.

История

Поиск противоопухолевых агентов среди неорганических соединений имел случайный характер. Идея использования соединений тяжелых металлов в онкологии возникла задолго до появления современных противоопухолевых препаратов. Первый обзор по противоопухолевому действию неорганических соединений появился в 1931 г., в нем обобщались результаты действия на карциномы Эрлиха у мышей 64 соединений меди, свинца, хрома, железа, кобальта, никеля, рутения и родия, включая оксиды, галогениды, цианиды и амины. В 1960-х гг. была выдвинута гипотеза о роли хелатирования в развитии рака [1]. При ее проверке обнаружены противоопухолевые свойства у соединения палладия (II), платины (II, IV) и висмута (III). Выказывались предположения, что хелаты рутения (II) могут функционировать как онкостатики.

В большинстве же случаев металлы и их соединения привлекали интерес как канцерогены или в связи с возможностью диагностики рака на основе нарушения гомеостаза ионов металлов в организме при развитии злокачественных новообразований. В настоящее время это представление о соединениях тяжелых металлов как об общих биологических ядах не утратил актуальности и рассматривается в современной химиотерапии в сочетании с изучением терапевтических свойств металлокомплексов.

Интерес к противоопухолевым препаратам на основе соединений платины возник в начале 60-х гг. XX в., когда Розенберг в 1964 г. обнаружил явление ингибирования деления клеток комплексами платины (II, IV); цис-диамминдихлороплатиной (II), цис-[Pt(NH₃)₂CI₂] и цис-диамминтетрахлороплатиной (IV), циc-[Pt(NH₃)₂CI₄] [2, 3].

Это открытие изменило представление о соединениях тяжелых металлов только как об общих биологических ядах и заложило фундамент нового и перспективного направления в медицине, отличающегося целенаправленным изучением терапевтических свойств неорганических соединений. В связи с этим к актуальным проблемам медицинской неорганической химии и химиотерапии злокачественных образовании относят следующие [1]:

- синтез активных металлосодержащих противоопухолевых средств, различающихся природой металла-комплексообразователя и лиганда;

- установление связи между химической структурой металлокомплекса и его биологической активностью;

- всесторонние медико-биологические и химические исследования выявленных активных соединений;

- выяснение механизма действия металлокомплексов.

Было установлено, что цис-диамминдихлороплатина (II) проявляет противоопухолевую активность на перевиваемом лейкозе мышей L1210 и в отношении саркомы 180 [3-7]. Этот комплекс также способен инактивировать трансформацию ДНК и ДНК-содержащие вирусы, вызывать мутации и убивать мутантные кишечные палочки. Кроме того, цис-диамминдихлороплатина (II) ингибирует синтез ДНК и связывается с ДНК, обладает бактериостатической и антиартритной активностью и другими свойствами.

В конечном итоге это привело к внедрению цис-диамминдихлороплатины (II), известного как препарат цисплатин, в первую фазу клинических испытаний в 1971 г. [8]. Однако до 1977 г. его применение было очень ограничено. Препаратом лечили только опухоли в последней стадии с приобретенной устойчивостью к воздействию других химиотерапевтических средств, что связано с высокой почечной недостаточностью, которая вызывалась цисплатином и ранее не проявлялась в такой степени ни для одного из противоопухолевых агентов. Хотя из опытов на животных было ясно, что после прекращения введения препарата функция почек со временем восстанавливается, побочное действие цисплатина сильно лимитировало лечебную дозу препарата и возможность его широкого внедрения. Однако высокая антибластическая активность цисплатина против опухолей животных и человека продолжала привлекать внимание, особенно когда стало ясно, что препарат действует на тестикулярные опухоли, которые до 1974 г. считались неизлечимыми и были главной причиной смерти от раковых заболеваний среди мужчин в возрасте от 15 до 35 лет [1].

Применение цисплатина для лечения тестикулярного рака и рака яичников началось в 1978 г. Сегодня цисплатин - один из трех самых широко используемых противоопухолевых препаратов в мире, а его ежегодные продажи составляют около 500 млн долл. [9]. Он оценивается как уникальный противоопухолевый препарат и рекомендуется в числе лучших средств для химиотерапии рака мочеполовой системы, а также может быть использован в терапии различных видов карцином, лимфомы, остеосаркомы, меланомы и нейробластомы [9]. Следует отметить, что такому успешному применению цисплатина в настоящее время даже “не мешают” побочные эффекты, характерные для него (высокая нефро-, ото- и нейротоксичность, тошнота, рвота, выпадение волос, миелосупрессия и др.) [10].

Однако некоторые опухоли имеют природную устойчивость к цисплатину, в то время как другие развиваю ее после начала лечения. Цисплатин также имеет ограниченную растворимость в водных растворах и назначается внутривенно, что вызывает неудобства при амбулаторном лечении. Эти недостатки в совокупности с токсичностью цисплатина послужили толчком к развитию и усовершенствованию противоопухолевых комплексов платины (II, IV).

С момента появления цисплатина тысячи соединений платины были синтезированы и исследованы на предмет противоопухолевой активности. Более 30 прошли клинические испытания, но только препарат цис-диамминциклобутан-дикарбоксилатоплатина (II), карбоплатин (рис. 1.2), получил всемирное признание и успешно используется в повседневной клинической практике [9, 11].

Карбоплатин менее токсичен, чем цисплатин и может применяться в более высоких дозах [12]. Однако использование карбоплатина не привело к заметному расширению спектра чувствительных опухолей, поскольку он активен в отношении тех же видов опухолей, что и цисплатин, и также вводится внутривенно.

В последующие годы после внедрения цисплатина моделирование новых противоопухолевых препаратов на основе соединений платины (II, IV) было направлено преимущественно на создание прямых аналогов цисплатина, структура которых непосредственно связывалась с активностью [13, 14]. К комплексам платины (IV) проявляется интерес еще и как к потенциальным средствам для перорального применения.

В последнее время осуществляется оптимизация дизайна новых комплексов платины (II, IV), основанная на более глубоком понимании механизмов устойчивости к платиносодержащим препаратам [15-20]. Новые комплексы платины (II, IV) имеют особые химические и структурные свойства, позволяющие этим средствам “обходить” специфический механизм лекарственной устойчивости. Также были сделаны попытки, направленные на создание “нестандартных” комплексов, нарушающих традиционное для комплексов платины (II, IV) соответствие структура-активность, а именно транс-соединений [21] и полиядерных комплексов платины (II) [30]. Поведение этих комплексов в организме и их механизм действия отличались от соответствующих характеристик цисплатина и карбоплатина, поэтому были основания для предположения, что они способны преодолеть устойчивость опухолей к этим препаратам и смогут применяться в лечении более широкого спектра раковых заболеваний. Подробнее эти “нестандартные” комплексы будут рассмотрены ниже.

Со времен открытия Розенберга объем исследований в области противоопухолевых препаратов платины (II, IV) достиг весьма значительных масштабов. Регулярно появляющиеся обзоры отражают все наиболее значимые результаты в области дизайна комплексов платины (II, IV), доклинических наблюдениий, механизма действия и клинических испытаниий препаратов [9, 11, 12, 15-32].