Причины трансформации клеток:

Причинами трансформации могут быть: избыточная активация протоонкогенов, подавление антионкогенов, нарушение апоптоза трансформированных клеток и нарушение репарации ДНК.

1. Активация протоонкогена:

а) амплификация генов (увеличение количества их копий), например имеет место при нейробластоме, раке молочной железы;

б) хромосомные мутации — транслокации, в результате протоонкоген может начать контактировать с сильным энхенсерами (хронический миелолекоз – филадельфийская хромосома) или в результате транслокации «уходит» из-под контроля антионкогенов;

в) ДНК-вирусы могут содержать собственно онкогены, РНК - вирусные промоторы и усилители.

Т.о, проонкогены переходят в клеточные онкогены и клетка трансформируется в опухолевую.

2. Дерепрессия антионкогена. Делеция или мутации в них, приводящие к образованию неактивных продуктов, вызовет выход проонкогенов из-под контроля и неудержимое деление клетки.

3. Нарушение апоптоза. Гиперэкспрессия генов активирующих апоптоз или полное подавление блокирующих апоптоз приводит к тому, что трансформированная клетка не запускает апоптоз.

4. Потеря, мутации или наследственный дефект генов репарации ДНК приводят к накоплению мутаций в геноме и злокачественной трансформации клеток. Имеют место при синдроме Луи Бар, раке толстой кишки.

Антибластомная (противоопухолевая) резистентность

Антибластомной резистентностью называется устойчивость организма к опухолевому росту. Различают три группы механизмов антибластомной резистентности.

1. Антиканцерогенные механизмы, действующие на этапе взаимодействия канцерогенного агента с клетками: инактивация химических канцерогенов в микросомальной системе; их элиминации из организма в составе желчи, мочи, кала; выработка антител к соответствующим канцерогенам; ингибирование свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов (антирадикальные и антиперекисные реакции), обеспечиваемое витамином Е, селеном, супероксиддисмутазой и др.; взаимодействие с онкогенными вирусами интерферона, антител и др.

2. Антитрансформационные механизмы: поддержание генного гомеостаза за счет процессов репарации ДНК; синтез ингибиторов опухолевого роста, обеспечивающих подавление размножения клеток и стимуляцию их диффе- ренцировки (функция антионкогенов).

3. Антицеллюлярные механизмы – механизмы иммунной системы - см ниже.

Причины неэффективности противоопухолевого иммунитета:

1. антигенный атипизм опухоли обуславливает неэффективность противоопухолевого иммунитета: 1) уменьшается синтез и выставление на поверхности MHC I класса; 2) shedding (сбрасывание) рецепторов – т.к. металлопротеиназы опухолевых клеток активируются еще в клетке и, выходя из клетки, «бреют» поверхность мембраны.

2. образовавшиеся антитела против опухоли соединившись с поверхностными антигенами могут играть роль экрана (экранирование антигенов опухоли).

3. иммунная реактивность организма подавляется какими-то неспецифическими (то есть не онкогенными) факторами (например, в результате хронических заболеваний, истощивших иммунную систему, при СПИДе, вследствие воздействия радиационного фактора и т.д.).

4. скорость роста опухоли опережает скорость развития иммунного ответа. Механизмы естественной неспецифической противоопухолевой защиты эффективны, если количество опухолевых клеток в организме не превышает 10³.

Основные особенности роста злокачественных опухолей in vivo.

Моноклональность происхождения. Опухоль растет из одной трансформированной клетки, ря­дом расположенные клетки в процесс перерождения не вовлекаются. По мере роста из-за накопления генных аномалий (нарушена репарация ДНК в опухоли), опухоль переходит в поликлоновую – опухолевая прогрессия.

Автономность роста — независимость роста опухоли от регуляторных влияний организма (нервной системы, гормонов, факторов роста, ингибиторов пролиферации).

Анаплазия (катаплазия) — приобретение опухолевыми клетками свойств, ха­рактерных для эмбрионального этапа развития организма.

Появление и накопление в опухолевых клетках большого количества хромо­сомных аберраций является основой опухолевой прогрессии.

Метаплазия - стойкое изменение морфофизиологических свойств кле­ток, сопровождающееся превращением их в клетки дру­гого типа.

Дисплазия - нарушение в опухолевом очаге характерной для данной ткани гистострук­туры, ее атипию (по строению, расположению и взаимоотношениям кле­точных элементов и стромы).

Опухолевая прогрессия (см. выше) – переход в поликлоновую стадию создает условия, когда выживают наиболее приспособленные в условиях низкой концентрации субстрата, кислорода и иммунной реакции, своеобразный естественный отбор.

Инвазивность – способность злокачественной опухоли прорастать в окружающие ткани. Схема инвазии: прикрепление опухолевых клеток к коллагеновым волокнам → выделение опухолевой клеткой ферментов (коллагеназы, эластазы)→гидролитическое расщепление соединительной ткани →миграции клеток в образовавшиеся «пустоты». Кроме того, часть клеток опухоли имеет собственную подвижность, продукты разрушенного коллагена являются для таких опухолевых клеток хемоаттрактантами.

Метастазирование - способность злокачественной опу­холи давать вторичные опухолевые узлы (метастазы) в отдаленных от первичной опухоли частях организма. Существуют 4 пути метастазирования:

1. лимфогенный (с током лимфы по лимфатическим сосудам) — на­иболее частый путь метастазирования опухолей, особенно карци­ном.

2. гематогенный (с током крови по кровеносным сосудам) путь на­иболее характерен для сарком.

3. тканевой или имплантационный. Метастазирование осуществля­ется при соприкосновении опухолевой клетки с поверхностью нормальной ткани или органа (например, при контакте опухоли желудка с поверхностью брюшины или рака лёгкого с плеврой); при имплантации бластомных клеток, находящихся в жидкостях организма, например, брюшной, плевральной полости, в ликво- ре, на поверхность органов, соответственно брюшной и грудной полости, спинного и головного мозга.

4. смешанный. Нередко опухоли метастазируют по нескольким путям одновременно или пос­ледовательно.

Процесс метастазирования состоит из трех этапов.

I. Прикрепление опухолевых клеток к компонентам базальной мембраны сосудов и их выход в лимфатические или кровеносные сосуды — интравазация.

II. Транспорт опухолевых клеток (эмболов) лимфой и кровью — диссеминация. Циркуляция в лимфатических и кровеносных сосудах опухолевой клетки с последующей её имплантацией на внутренней поверхности эндотелия стенки сосуда.

III. Выход опухолевых клеток из сосудов в ткани и образование вторичных очагов (метастазов) — экстравазация. Для локализации метастазов имеют значение местонахождение первичной опухоли, путь метастазирования (лимфогенный или гематогенный), рецепторное взаимодействие опухолевых клеток с эндотелием сосудов. Последним объясняется факт специфического метастазирования (рака простаты в кости, бронхокарциномы в головной мозг, кости, печень, нейробластомы в печень и т.д.). Это так называемое явление тропности (органной избирательности) метастазов.

Нарушения обмена веществ в злокачественной опухоли.

Опухоль – «ловушка» белков, углеводов, жиров, витаминов.

1. Нарушения белкового обмена:

а) исчезают многие собственные белки, появляются не свойственные клеткам белки вирусного и эмбрионального происхождения, ферменты эктопического синтеза гормонов;

б) поглощает из крови огромное количество аминокислот.

2. Нарушения углеводного обмена.

а) низкая интенсивность тканевого дыхания;

б) высокая активность гликолиза, накопления лактата;

в) т.к. анаэробный гликолиз менее эффективен, опухоли требуется большое количество глюкозы, у больных развиваются гипогликемии.

3. Нарушения жирового обмена: умень­шается синтез жирных кислот, необходи­мые липиды опухоль получает из крови.