Розділ і. Характеристика готової продукції аналітична нормативна документація Доксорубіцину гідрохлорил

ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій 0,01г

Активна речовина: доксорубіцин.

Фармакодинаміка. Доксорубіцин чинить виражену протипухлинну і проти лейкозну дію. Препарат швидко проникає в клітини, зв’язується з пери нуклеїновим хроматином, пригнічує поділ клітин та синтез нуклеїнових кислот, виявляючи специфічну дію на фазу S поділу клітин, спричиняючи хромосомні аберації.

Фармакокінетика. Після внутрішньо венного введення Доксорубіцин швидко розподіляється в плазмі та тканинах – вже через 30 с препарат виявляється в печінці, легенях, серці та нирках. Об’єм розподілу в рівноважному стані становить 20 - 30 л/кг. Протягом години після введення Доксорубіцин частково метаболізується в печінці в активний метаболіт. Не проникає крізь ГЕБ. Період напів виведення для Доксорубіцину та його метаболіту становить від 20 до 48  годин. Виводиться з жовчю в незміненому вигляді (приблизно 40 % протягом 5 днів) та нирками в незміненому вигляді та у вигляді метаболітів (майже 5 - 12 % протягом 5 днів).

Показання: гострий лімфобластний та мієлобластний лейкоз, хронічні лейкози, лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна), неходжкінська лімфома, множинна мієлома, остеосаркома, саркома Юінга, саркома м’яких тканин, нейробластома, рабдоміосаркома, пухлина Вільмса, рак молочної залози, рак ендометрія, яєчників, передміхурової залози, легень, шлунка, щитовидної залози, несеміноматозного раку яєчок, перехідного раку сечового міхура.

Специфікація на доксорубіцин,

ліофілізований порошок для ін’єкційних розчинів 0,01г

Назва	Допустимі межі	Методи контролю
1	2	3
Опис	Пориста маса червоно-жовтогарячого кольору.	За п.1 Візуально
Ідентифікація	А. (ДФУ, 2.2.24) Інфрачервоний спектр субстанції має відповідати спектру ФСЗ доксорубіцину гідро хлориду В. Близько 10 мг субстанції розчиняють у 0,5 мл кислоти азотної Р, додають 0,5 мл води Р і нагрівають на полум’ї протягом 2 хв. Одержаний розчин витримують до охолодження і додають0,5 мл розчину срібла нітрату Р1; утворюється білий осад	За п.2 ДФУ, 2.2.29 ДФУ, 2.2.24,
Прозорість	Отриманий розчин повинен бути прозорим.	За п.З ДФУ, 2.2.1
Кольоровість	Маса червоно-жовтогарячого кольору.	За п.4
Супровідні домішки	Не більше 2%	За п.5, РХ, ДФУ, 2.2.29
Пірогенність	Препарат має бути апірогенним	За п.9 ДФУ, 2.6.8.
рН	Від 4,5 до 6,5	За п.6, ДФУ, 2.2.3
Стерильність	Препарат має бути стерильним.	За п.8
Токсичність	Препарат має бути не токсичним.	Зап.10 ДФУ, 2.6.9.
Механічні включення	Має відповідати РД	За п.11 РД 42У-001093
Однорідністьмаси	Має витримувати вимоги ДФУ	Зап.12 ДФУ, 2.9.5.
Кількісне визначення	Від 0,0090 г до 0,0110 г, рахуючи на середню масу вмісту флакону.	За п.13, РХ, ДФУ, 2.2.29.
Зберігання	У захищеному від світла місці, при температурі 5 °С	За п.14
Термін придатності	2 роки	За п.15

МЕТОДИ КОНТРОЛЮ

1. Опис. Пориста маса червоно-жовтогарячого кольору.

2. Ідентифікація. А. (ДФУ, 2.2.24) Інфрачервоний спектр субстанції має відповідати спектру ФСЗ доксорубіцину гідро хлориду

В. Близько 10 мг субстанції розчиняють у 0,5 мл кислоти азотної Р, додають 0,5 мл води Р і нагрівають на полум’ї протягом 2 хв. Одержаний розчин витримують до охолодження і додають0,5 мл розчину срібла нітрату Р1; утворюється білий осад.

3. Прозорість розчину. Вміст одного флакону розчиняють у 5 мл води р. Отриманий розчин повинен бути прозорим (ДФУ.2.2.1).

4. Кольоровість. Маса червоно-жовтогарячого кольору. (ДФУ. 2.2.2.).

5. Супроводні домішки. Визначення проводять методом рідинної хроматографії ДФУ, 2.2.29, в умовах, описаних у розділі "Кількісне визначення".

Розчин готують перед використанням. Випробуваний розчин. 0,250г препарату розчиняють у рухомій фазі (РФ) і доводять об'єм РФ до 50,0мл. Розчин порівняння (а). 1 мл випробуваного розчину доводять РФ до об'єму 100,0 мл.

Перемінно хроматографують 10 мкл випробуваного розчину і розчину порівняння (а). На хроматограмі випробуваного розчину сума площ усіх піків, крім основного, не має перевищувати подвійну площу основного піка на хроматограмі розчину порівняння (а) (не більше 2,0%). Не враховують піки, площі яких на хроматограмі випробуваного розчину становлять 0,05% площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (а).

4. рН. Від 4,5 до 6,5. Вміст флакону розчиняють у 5 мл води Р (потенціометрично, ДФУ 2.2.3).

5. 0б’єм, що витягається. Визначення проводять відповідно до ДФУ 2.9.17.

6. Стерильність. Препарат, повинен бути стерильним.

Препарат в умовах випробування виявляє антимікробну дію. Висів на живильне середовище проводять методом мембранної фільтрації. Вміст 20 флаконів розчиняють у 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду і фільтрують крізь один фільтр. Після фільтрації мембрану промивають п'ятьма порціями по 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Для випробування використовують по дві групи по 20 флаконів. (ДФУ 2001,1 вид., 2.6.7, с.105).

4. Пірогенність. Препарат повинен бути апірогенним. Вміст флакону розчиняють у 4,4 мл розчину 9 г/л натрію хлориду, що відповідає вмісту 2,25 мг доксорубіцину гідрохлориду в 1 мл.

Тест-доза: Імл препарату на 1кг маси кролика. Вводять внутрішньовенно протягом 10с. Випробування проводять відповідно до ДФУ 2.6.9.

4. Токсичність. Дослідження проводять відповідно до вимог ДФУ,2.6.9. Вміст флакону розчиняють у 50 мл розчину 9 г/л натрію хлориду, що відповідає вмісту 0,2 мг доксорубіцину гідрохлориду в 1мл.

Тест-доза: 0,5 мл отриманого розчину на 1 мишу. Вводять внутрішньовенно протягом 5 с. Час спостереження 48 год.

4. Механічні включення.. Випробування проводять відповідно до вимог ДФУ 2.9.19-2.9.21. Розчин вмісту флакона препарату у 5 мл води Р, вільнивільний від часток, повинен витримувати вимоги інструкції з "Контроль лікарських засобів для парентерального застосування на механічні включення" (РД 42У -001-93).

5. Кількісне визначення. Визначення проводять методом рідинної хроматографії (ДФУ 2.2.29).

Визначення середньої маси вмісту флакона проводять відповідно до вимог ДФУ 2.9.5. Приготування розчину відбувається перед використанням. Випробовуваний розчин: 0,100г препарату розчиняють у 50,0 мл РФ Розчин порівняння (а). 0,020г ФСЗ доксорубіцину гідрохлориду розчиняють у 50,0мл. РФ.

Розчин порівняння (в). 2.5 мг. ФСЗ доксорубіцину гідрохлориду і 2,5 мг ФСЗ епірубіцину гідрохлориду розчиняють у РФ і доводять об'єм розчину РФ до 25 мл.

Хроматографування проводять на рідинному хроматографі з УФ-детектором за таких умов:

- колонка розміром 4,6мм х 250мм, заповнена сорбентом силікагелем октадецилсилільним для хроматографії Р "Кготзії СІ8" (розмір часток 5 мкм).

- рухома фаза (РФ): розчин 0,65 г/л натрію додецилсульфату Р - у суміші вода Р - ацетонітрил Р (56:45), рН якої доведено до 2,5 кислотою фосфорною розведеною Р.

Розчин фільтрують крізь фільтр з діаметром пор 0,45 мкм.

- швидкість рухомої фази - 1 мл/хв.

- дедектування за довжини хвилі 254 нм.

Хроматографують 10 мкл. розчину порівняння (в). Хроматографічна система вважається придатною, якщо коефіцієнт розділення піка доксорубіцину і піка епірубіцину не менше 2,0. При необхідності коригують співвідношення води і ацетонітрилу.

Хроматографують 10 мкл. розчину порівняння (а). Хроматографічна система вважається придатною, якщо ефективність хроматографічної колонки розрахована за піком доксорубіцину, становить не менше 5000 теоретичних тарілок, коефіцієнт симетрії піка, розрахований за піком доксорубіцину, повине бути не менше 0,7 і не більше 1,2.

Хроматографують 10 мкл розчину порівняння (а) п'ять разів. Хроматографічна система вважається придатною, якщо відносне стандартне відхилення для площі піка доксорубіцину не перевищує 2,0%.

Перемінно хроматографують по 10 мкл випробовуваного розчину і розчину порівняння (а).

Вміст доксорубіцину гідрохлориду (Х2) в одному флаконі, у грамах обчислюють за формулою:

Х2 = (S1*m0*а*В*50)/(S0*m1*50*100) = (S1*m0*а*В)/(S0*m1*100)

Де S1 - середнє значення площ піків доксорубіцину гідрохлориду, обчислене із хроматограм випробовуваного розчину.

S0 - середнє значення площ піків доксорубіцину гідрохлориду, обчислене із хроматограм розчину порівняння (а); Ші — маса наважки препарату, у грамах; ш0 - маса наважки ФСЗ доксорубіцину гідрохлориду, у грамах; В - середня маса вмісту флакона, у грамах; а - вміст доксорубіцину гідрохлориду у ФСЗ доксорубіцину гідрохлориду, у відсотках.

Вміст доксорубіцину гідрохлориду в одному флаконі має бути від 0,0090г до 0,0110г, рахуючи на середню масу вмісту флакону.

4. Однорідність маси. Має витримувати вимоги ДФУ, 2.9.5.

5. Зберігання. У сухому захищеному від світла місці , при температурі не вище 5°С.

6. Термін придатності. 2роки.

Упаковка. По 0,01 г препарату у флакони з трубки скляної типу ФО-15 НС-1 або ФО-ЮАБ-1, або ФО-15 НС-1 або ФО-15 АБ-1 по ТУ 64-2-10-87, закупорені пробками з гумової суміші марок И-51, 52-599/1 або ИР-119 по ТУ 38.006108-90, обтиснуті ковпачками алюмінієвими типу К-2 по ОСТ 64-009-86.

На флакон наклеюють етикетку з паперу етикеточного за ГОСТ 9095-89, або самоклеюча за ГОСТ ТУ В 21521832.001 -98.

ПО 40 флаконів з 15-20 інструкціями про застосування вкладають у коробку з картону для споживчої тари за ГОСТ 7933-89, Коробки обклеюють етикеткою- бандероллю з паперу етикеточного за ГОСТ 7625-86.

Маркування. На етикетці флакона й етикетці-бандеролі групового упакування на українській або українській і російській мовах вказують "Україна", назва препарату на латинській та українській або на латинській, українській і російській мовах, вміст Доксорубіцина гідрохлориду в одному флаконі в грамах, “Стерильно”, “Внутрішньовенно”, товарний знак підприємства- виробника і його адреса; “Застосовувати за призначенням лікаря”, “Зберігати в недоступному для дітей місці”, кількість флаконів, штрихкод.