Передумови виробництва доксорубіцину

Доксорубіцин – це антрацикліновий антибіотик, вперше виділений компанією Farmitalia Research Laboratories із Streptomyces peucetius на початку 60-х років. Тією ж компанією було розроблено перший антрациклін і попередник доксорубіцину в біосинтетичному шляху – даунорубіцин .

У 1974 році доксорубіцин був удосконалений для застосування. Всі дослідження того часу були спрямовані на розробку такого похідного доксорубіцину, яке володіло б таким або більшим протипухлинним ефектом, але при цьому мало б менш виражену кардіотоксичність.

Нові винайдені препарати мають дещо модифіковану структуру, але таку ж загальну структуру антрациклінового кільця. За останні 30 років досліджувалася протипухлинна дія більше ніж 2000 препаратів. Клінічні випробування деяких з них проводяться і зараз, але доксорубіцин залишається найбільш широко застосовуваним препаратом з усіх антрациклінів.

Протипухлинні антибіотики класу антрациклінів, а саме доксорубіцин широко застосовуються при багатьох типах пухлин:

• гострий лімфобластний і мієлобластний лейкоз;

• лімфогранулематоз;

• злоякісна лімфома, неходжкинські лімфоми, лімфосаркома;

• нейробластома;

• пухлина Вільмса;

• саркоми м'яких тканин;

• остеосаркома, пухлини Юінга;

• рак молочної залози;

• рак яєчників;

• рак сечового міхура;

• рак щитовидної залози;

• рак легенів;

• рак шлунка.

Рак молочної залози займає перше місце серед злоякісних пухлин, що обумовлено як частотою ураження, складністю канцерогенезу, доступністю ранньої діагностики і особливістю сучасної терапії рака цієї локалізації. Рак молочної залози відноситься до найбільш розповсюджених пухлин жіночого населення. За даними ВООЗ у світі щороку помирає від раку молочної залози 590 тисяч жінок, рак молочної залози займає перше місце серед злоякісних. В Україні ця недуга посідає одне з перших місць серед захворюваності і смертності жінок від злоякісних новоутворень [2].

За останні 30 років досліджено велике число антрациклінів. Перший протипухлинний антибіотик - актиноміцин - отримали у 1963 році. У наступному скринінгу продуктів життєдіяльності мікроорганізмів привів до відкриття цілого ряду ефективних хіміотерапевтичних протипухлинних препаратів, що є продуктами різних видів ґрунтових грибів, або їх синтетичними похідними.

Одним із найбільш ефективних протипухлинних препаратів, який широко застосовують в сучасній медичній практиці для лікування гемобластозів, лімфопроліферативних захворювань і злоякісних новоутворень різних локалізацій (рак щитовидної залози, сечового міхура, молочних залоз), вважають доксорубіцин (ДОХ) - антибіотик антрациклінового ряду, виділений із культури променевого гриба S. peucetius.

За даними IMS, обсяг продажів в 2006 доксорубіцину гідрохлорид для ін'єкцій в США перевищив $ 30 мільйонів. Станом на 2012 рік в Україні на обліку в онкологічних установах знаходиться 960 тис. людей, смертність склала – 77417 осіб.

2.4. Використання доксорубіцину та річна потужність виробництва

Згідно постанови Кабінету Міністрів України від 02.06.2003 № 829 були затверджені обсяги державного замовлення для забезпечення Державної програми " Онкологія" на 2003 рік на суму 10 млн. 398,5 тис. гривень.

Була передбачена закупівля 220 000 флаконів препарату «Доксорубіцин»; 3000 упаковок препарату «Бусульфан»; 70000 упаковок препарату «Естрамустин»; 13500 упаковок препарату «Інтерферон альфа -2б»; 5000 упаковок препарату «Меркаптопурин» і 650000 флаконів препарату «Циклофосфамід». Однак, згідно із заявками регіональних онкодиспансерів , потреба у зазначених лікарських засобах на 2003 рік була значно менше і становила 178906 , 1713, 4600, 7115, 1795 і 616 918 упаковок відповідно, на загальну суму 6 млн. 904,3 тис. гривень.

В одному флаконі «Доксорубіцину» 10 мг препарату.

Отже потреба субстанції доксорубіцина складає 178906*10 = 1789060 мг (1789,06 г або 1,78906 кг).

Оберемо потужність виробництва 2 кг/рік.

2.2. Фірми-виробники доксорубіцину

На українському ринку доксорубіцин випускається під такими торговими назвами:

• «Адрібластин швидкорозчинний». Випускається американською фармацевтичною компанією «Pfizer», яка була заснована в 1849 році і відтоді є одним зі світових лідерів ринку. Виробництво препаратів здійснюється на заводах компанії, розташованих в США, Великобританії, Франції, Італії, Голландії, Німеччині, Туреччині.

• «Доксолек». Випускається українським підприємством з виробництва імунобіологічних та лікарських препаратів «Фармстандарт-біолек», що було засновано в 1898 році і стало першим в вітчизняним підприємством з виробництва імунобіологічних. Являється одним з найстаріших фармацевтичних підприємств в Україні. препаратів, вакцин і сироваток. Пріоритетним напрямком є ​​випуск цитотоксичних антибіотиків для лікування онкологічних захворювань, також засобів для наркозу, гормональних і ферментних препаратів та інше.

• «Аксидоксо». Випускається індійською біофармацевтичною компанією «Bharat Serums And Vaccines Limited», заснованою у 1971 році в Мумбії. На сьогодні забезпечую велику частку ринку в Індії похідними плазми. За рахунок впровадження нових і вдосконалених методів лікування, заснованих на нових наукових дослідженнях і розробоках постійно розширює асортимент продуктів таких як: похідні плазми, моноклональні антитіла, гормони, кінні антитоксини та сироватки, протигрибкові та протимікробні препарати, анестетики, серцево-судинної та діагностичні продукти.

• «Доксорубіцин-ЛЭНС». Випускається російською компанією «Ленс-фарм», що почала своє існування в 1997 році. Підприємством було освоєно виробництво більше 24 найменувань протипухлинних засобів та засобів допоміжної терапії, і ця лінійка препаратів постійно розширюється. Асортимент онкологічних препаратів , що випускаються компанією, приблизно на 60 % забезпечує потреби російської онкології в сучасних протипухлинних препаратах за номенклатурою. Частка «Ленс-фарм» на ринку протипухлинних препаратів становить від 10 % до 90 % за різними найменуваннями.

• «Доксорубіцин-Тева». Випускається міжнародною фармацевтичною компаніяєю «Teva Pharmaceutical Industries» зі штаб-квартирою в Ізраїлі. Компанія являється значним світовим виробником препаратів-генериків, що входять до топ-10 фармацевтичних компаній. Історія Teva в Україні почалася в 1997 році з відкриття представництва та виведення на фармацевтичний ринок доступних генеричних онкологічних препаратів.

• «Келикс». Випускається німецькою корпорацією «Schering Plough», яка була заснована в 1851 році Ернстом Християном Фрідріх Шерінгом як «Schering AG». З початку 1980-х років компанія зосередила свою увагу на наукових розробках у галузі біотехнології. Результатом стало створення «Інтрон – А» (альфа- інтерферону ), що займає позиції лідера серед інтерферонів для лікування гепатиту С, онкологічних та гематологічних захворювань.

• «Доксорубіцин-Ферейн». Випускається російським фармацевтичним підприємством ЗАТ «Бринцалов-А» , що діє з 1912 року. У ЗАТ "Бринцалов-А" має GMP сертифікат відповідності виробництва лікарських засобів вимогам ГОСТ Р 52249-2004 № РОСС RU.3070.04ПР01.ОС51.С087 та Правилам виробництва лікарських засобів Європейського Союзу “EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use” (GMH EU).

• «Доксорубіцин-EBEWE». Випускається австрійською фармацевтичною компанією «EBEWE Pharma», створеною в 1934 році. Фірма володіє однією із сучасних у Європі високоякісних технологій виробництва, яка відповідає вимогам GMP, що висуваються до виготовлення фармацевтичних препаратів. Сьогодні компанія представляє свою продукцію на чотирьох континентах у шістдесяти країнах світу.

РОЗДІЛ 2. Способи одержання доксорубіцину

Існуючі способи одердання антибіотиків можна поділити на три групи:

1. Мікробіологічной синтез з використанням мікроміцетів або променевих грибів(Streptomyces). Цим способом одержують антибіотики тетрациклінового ряду, природні пеніциліни, антибіотики глікозидної будови, макроліди та ін.

2. Хімічний синтез (левоміцетин і його похідні).

3. Поєднання мікробіологічного і хімічного синтезу. Використовують для одержання напівсинтетичних антибіотиків на основі трансформації молекул природних антибіотиків (напівсинтетичні тетрацикліни, пеніциліни, цефалоспорини та ін.)

Доксорубіцин одержують напівсинтетичним шляхом, з використанням вихідної речовини дуанорубіцину. [8] Даний антибіотик також продукується мікробним синтезом з використанням культури актиноміцета Streptomyces peucetius. В біотехнологічному виробництві антибіотика здебільшого використовується культура S. peucetius, що пояснюється її підвищеною біосинтетичною здатністю порівняно з культурою Streptomyces coeruleorubidus, яка також може продукувати доксорубіцин, але в мізерних кількостях [14].