Тема 4. Хронический гепатит

Проблема хронических поражений печени является одной из основных и сложных в гастроэнтерологии. Хронический гепатит (ХГ) включает широкий спектр нозологически самостоятельных диффузных воспалительных заболеваний печени различной этиологии. Основными этиологическими факторами ХГ признаны: инфицирование гепатотропными вирусами, действие ксенобиотиков и, в первую очередь, алкоголя и лекарств. В ряде случаев этиология заболевания остается неизвестной (например, аутоиммунный гепатит) или с использованием современных методов не удается уточнить причины их развития. Кроме того, некоторые заболевания печени на определенном этапе их развития имеют ряд общих клинических и морфологических признаков, свойственных гепатитам, что требует проведения дифференциальной диагностики между ними. К ним относятся первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ), склерозирующий холангит, болезнь Вильсона, гемохроматоз, дефицит ά1–антитрипсина, ряд наследственных заболеваний, включая тезаурисмозы (болезни накопления), поражения печени при беременности, системных и инфекционных заболеваниях. Прогрессирование хронического гепатита приводит к формированию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Определение. Хронический гепатит — диффузное воспалительно-дистрофическое хроническое поражение печени различной этиологии, характеризующееся (морфологически) дистрофией печеночных клеток, гистиолимфоплазмоцитарной инфильтрацией и прогрессирующим фиброзом портальных трактов, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов при сохранении дольковой структуры печени, длящееся более б месяцев.

ХГ может быть самостоятельным в нозологическом отношении заболеванием, а также быть частью какого-либо другого заболевания, например СКВ (в этом случае его рассматривают как синдром). Следует разграничить ХГ от неспецифического реактивного гепатита, являющегося синдромом различных патологических процессов, в первую очередь поражений желудочно-кишечного тракта. Течение неспецифического реактивного гепатита зависит от основного заболевания.

Распространенность. Приблизительно у 2 миллиардов человек во всем мире (1/3 мировой популяции) имеются серологические маркеры вируса гепатита В (в том числе, перенесенного), из них маркеры хронической инфекции - у 350 млн. Примерно 15-20 млн. человек с ХГВ дополнительно инфицированы вирусом гепатита D (ХГВ+D). В нашей стране 0,7%-0,8% «здорового населения» имеет маркеры ХГВ (хронического гепатита В), и 0,6%-1,5% - ХГС. На динамическом учете с ХГ состоит только 30 тыс. человек. Распространенность более редких форм ХГ на 100 тысяч населения европейской популяции: хронический аутоиммунный гепатит (ХАГ) – 11,6–16,9 человек; первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – 8,5–13,6; первичный билиарный цирроз (ПБЦ) – 1,9–15; болезнь Вильсона – 3.

ХГ страдают люди обоего пола и самого различного возраста, однако отмечают большую его частоту вирусной и наследственной этиологии у лиц преимущественно молодого возраста, токсической и алкогольной этиологии - у лиц среднего возраста, лекарственной этиологии - у лиц пожилого и старческого возраста и аутоиммунный – у лиц женского пола.

Этиология ХГ чрезвычайно разнообразна. Основная их масса - вирусной этиологии. Чаще всего это персистенция вируса В (HBV) самостоятельно или в сочетании с вирусом гепатита D (HDV), а также вируса гепатита С (HCV). Для этих вирусов характерны одинаковые пути распространения (главным образом парентеральный) и длительная персистенция в организме.

В этиологии хронического аутоиммунного гепатита (ХАГ) существенная роль принадлежит генетической предрасположенности к нарушениям функционирования иммунной системы.

Возможны следующие исходы взаимодействия вируса и иммунной системы: а) отсутствие иммунной реакции на возбудитель и хроническое бессимптомное вирусоносительство;б) острый некроз гепатоцитов;в) полная элиминация вируса и выздоровление;г) недостаточная иммунная реакция (неполная элиминация вируса) и развитие ХГ.

Другие причины ХГ.

1. Хроническиепроизводственные интоксикации:а) хлорированными углеводородами (машино-, авиа- и автостроение, обувное производство, для чистка одежды, при дегельминтизация, дезинсекция и дезинфекция);б) хлорированными нафталинами и дифенилами (покрытие электрических проводов, в наполнителях конденсаторов; используются как заменители смолы, воска, каучука);в) бензолом, его гомологами и производными (изготовление ароматических соединений, органических красок, взрывчатых веществ);г) металлами и металлоидами (свинец, ртуть, золото, марганец, мышьяк, фосфор).

2. Лекарственные поражения печени:а) прямого гепатотоксического действия (антибиотики, антиметаболиты, фторотан и др.); б) токсико-аллергического действия (психотропные средства, противотуберкулезные препараты, противовоспалительные средства, гормональные препараты и др.).3. Алкоголь (помимо жировой дистрофии печени, вызывает алкогольный гепатит — острый и хронический).

К наследственным ферментопатиям, приводящим к ХГ у взрослых, относят: наследственный гемохроматоз, болезнь Вильсона, дефицит альфа-1-антитрипсина, поздняя кожная порфирия, болезнь Гоше, болезнь Нимана-Пика.

Патогенез. Повреждающий фактор реализуется на клетках печени за счет прямойииммунноопосредованной цитопатической реакции. Цитопатические реакции включают в себя некроз и апоптоз клеток печени. Прямое повреждение клеток печени вызывают промышленные токсины и/или метаболиты лекарственных средств и/или алкоголя при токсических гепатитах.

При наследственных ферментопатиях цитопатические эффекты реализуются вследствие:

а) перегрузки клеток продуктами обмена веществ: сфингомиелина – при болезни Нимана-Пика, глюкозилцерамида – при болезни Гоше, антитрипсина - при дефиците ά1-антитрипсина, порфиринов – при поздней кожной порфирии, липидами - при семейных гиперлипопротеиниемиях и неалкогольной жировой болезни печени;

б) активации перекисного окисления липидов избытком металлов: железа – при наследственном гемохроматозе, меди – при болезни Вильсона.

Иммуноопосредованная реакция реализуется за счет повреждения гепатоцитов имеющих антигены вирусов В и С или аутоантигены при аутоиммунных заболеваниях печени.

Под воздействием цитокинов, образующихся при цитопатической реакции в ткани печени происходит активация звездчатых клеток печени, которые продуцируют внеклеточный матрикс (коллаген), что приводит к фиброзу различных отделов печеночной дольки (портально, перипортально, перивенулярно перицеллюлярно, перисинусоидально). По мере накопления фиброзных волокон образуются фиброзные септы: порто-портальных, порто-центральных, центро-центральных. В дальнейшем септами ограничиваются участки паренхимы – с образованием ложных долек, что является гистологическим критерием трансформации гепатита в цирроз.

При вирусном ХГ прогрессирование последнего объясняют: длительным сохранением вируса в организме больного; развитием аутоиммунных процессов. Повреждение гепатоцитов обусловлено не самим вирусом, а иммунокомпетентными клетками, распознающими его антигены. В фазу репликации (размножения) вируса гепатита В (синтез HBcAg и HBeAg) сила иммунных реакций высока. Результат - некроз гепатоцитов, возможна элиминация вирусов. В фазу интеграции HBV происходит встраивание генома вируса в область клеточного генома (элиминация вируса в эту фазу невозможна). Формируется состояние иммунологической толерантности к HBsAg, купируется активность процесса (до «здорового» носительства HBsAg). Длительное сохранение (персистирование) вируса в организме больного объясняется недостаточной силой иммунной реакции на появление антигенов вируса в организме из-за недостаточной продукции противовирусных антител. Антитела к HCV образуются медленно (от 20 недель до года). Кроме того, вирус, повреждая мембрану гепатоцита, высвобождает мембранный липопротеид, входящий в структуру специфического печеночного антигена. Этот антиген стимулирует образование «агрессивных» форм Т-лимфоцитов, которые будучи функционально неполноценными, не обеспечивают полной элиминации вируса из организма. Неконтролируемая продукция аутоантител обеспечивает реакцию «антиген — антитело» на поверхности гепатоцитов вызывает их гибель. Формируются иммунные комплексы (вначале циркулирующие, а затем фиксированные в микроциркуляторном русле) обусловливающие наряду с поражением гепатоцитов вовлечение в патологический процесс других органов и систем.

Гуморальные и клеточные иммунные реакции и поражение гепатоцитов обусловливают морфологические признаки ХГ — гистио-лимфоцитарную инфильтрацию портальных трактов, дистрофические и некротические изменения гепатоцитов и эпителия желчных ходов.

Нарушаются основные функции печени во всех видах обмена веществ, изменяется ее внешнесекреторная и дезинтоксикационная способность. Формируются основные клинические печеночные синдромы, лежащие в основе проявления болезни. В зависимости от выраженности тех или иных морфологических проявлений (дистрофия и некроз гепатоцитов, или гистиолимфоцитарная инфильтрация портальных и перипортальных трактов, или инфильтрация стенок желчных ходов с развитием некроза эпителия желчных ходов) формируется та или иная активность гепатита.

При слабой реакции иммуноцитов на антигены гепатоцитов развивается ХГ минимальной активности, а при сильном типе реакции — ХГ высокой активности.

При повреждении эндоплазматического ретикулума гепатоцита (нарушение образования желчных кислот из холестерина) иммунные реакции нарушают проницаемость желчных капилляров и повышают вязкость желчи, что способствует внутрипеченочному холестазу.

Аутоиммунный процесс при антигенположительном гепатите связан с персистирующей реактивацией Т-хелперов вследствие неадекватной элиминации вируса гепатита из организма (в результате недостаточного синтеза антител к HBsAg). При всех вирусах гепатита определяются аутоантитела, а репликация вирусов может происходить и вне печени, что объясняет многосистемность поражения.

При антигенотрицательном гепатите патологический процесс развивается на фоне нормального синтеза антител к HBsAg, что приводит к адекватной элиминации вируса гепатита из организма, а заболевание все-таки прогрессирует, что связано с генетически детерминированным дефектом супрессивной функции Т-лимфоцитов.

Патогенез хронического аутоиммунного гепатита (ХАГ) связан с нарушением клеточного иммунитета, приводящим к разрушению гепатоцитов. Наследственная предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям реализуется как избирательное поражение печени в связи с действием экзогенных факторов (различных веществ или вирусов). Аутоиммунную природу болезни подтверждают: преобладание в воспалительном инфильтрате лимфоцитов CD8 и плазматических клеток; наличие аутоантител (антинуклеарных, антитиреоидных, к гладким мышцам и другим аутоантигенам); высокая распространенность у больных и их родственников других аутоиммунных заболеваний (хронического лимфоцитарного тиреоидита, ревматоидного артрита, аутоиммунной гемолитической анемии, неспецифического язвенного колита, хронического гломерулонефрита, инсулинозависимого сахарного диабета, синдрома Шегрена и др); обнаружение у больных гаплотипов HLA , связанных с аутоиммунными заболеваниями (например, HLA-B1, HLA-B8, HLA-DRw3 и HLA-DRw4); эффективность глюкокортикоидов и иммунодепрессантов.

Важную роль в патогенезе играет клеточный иммунитет: гепатоциты разрушаются под действием лимфоцитов, сенсибилизированных к белкам их мембраны; стимуляция цитотоксических Т-лимфоцитов преобладает над торможением.

Отдельные провоцирующие факторы, генетические механизмы и детали патогенеза пока недостаточно изучены.

Патогенез токсического гепатита.Различные химические вещества, попадающие в организм человека, подвергаются биотрансформации в печени путем либо деструкции (окисление, восстановление, гидролиз), либо связывания (конъюгация). Некоторые вещества или их метаболиты, образующиеся в процессе биотрансформации, могут быть гепатотоксичными и вызывать поражения печени.

Понятие о гепатотоксичности включает истинную токсичность химического агента, которая зависит от дозы и идиосинкразию, которая является индивидуальной (иммуноаллергической) реакцией.

При воздействии большинства гепатотоксичных веществ непосредственно повреждается паренхима печени и нарушаются обменные ферментативные процессы в ее ткани. В зависимости от химической природы и дозы яда механизм его действия может быть различным.

Некроз гепатоцитов при отравлении четыреххлористым углеродом является следствием нарушения ферментных систем эндоплазматического ретикулума. В других случаях дистрофические изменения гепатоцитов при воздействии четыреххлористого углерода, аллилового спирта связаны с усилением ПОЛ в мембранах гепатоцитов. При воздействии тяжелых металлов патогенез повреждения связан с блокадой сульфгидрильных групп ферментов.

Важно, что предшествующие повреждения печени алкоголем, вирусной инфекцией и др. повышают чувствительность к гепатотропным ядам. Токсический эффект усиливается при бактериальной инфекции, дефиците белков в пище.

Лекарственные повреждения печени, подразделяют на 2 группы: 1 группа — истинные гепатотоксины, вызывающие облигатные реакции, II группа — гепатотоксины, зависящие от идиосинкразии с факультативными реакциями. Лекарственные реакции, вызываемые препаратами I группы, определяются дозой и временем приема лекарства и развиваются у значительного числа лиц. Лекарственные реакции при приеме препаратов II группы не зависят от дозы препарата, развиваются лишь у немногих лиц, особенно чувствительных к данному препарату. Частота гепатотоксических повреждений при использовании этих ле­карств составляет 0,1 %, но проявления минимальных пече­ночных нарушений достигают 10 %.

Лекарства I группы - гепатотоксины опосредованного действия цитотоксические и холестатические (метаболиты и родственные соединения) вызывают поражение путем интерференции с каким-либо процессом обмена веществ. Цитотоксические лекарства (тетрациклин); холестатические (анаболические стероиды, алкилированные в позиции С-17, литохолевая кислота) вызывают поражение печени посредством избирательного нарушения секреции в желчные канальцы.

Во II группе выделяют 2 подгруппы:

1) вещества аллергическогодействия (гиперчувствительность) - гранулематозное воспаление с лихорадкой, сыпью, эозинофилией;

2) поражение за счет токсичных метаболитов биотрансформации лекарств в печени - снижение глутатионовых фрагментов гепатоцитов, конъюгирующих токсические метаболиты. Гепатотоксины идиосинкразии, например хлорпромазин, также могут да­вать повреждающий эффект за счет образования потенциально токсических метаболитов, в то время как другие метаболиты нетоксичны или малотоксичны. Индивидуальная переносимость лекарства определяется скоростью превращения токсических метаболитов.

Реактивные метаболиты выступают в роли гаптенов, связывающихся с макромолекулами клеток и образуют антигены, индуцируются иммунопатологические реакции, ведущие к поражению кле­ток печени. В ряде случаев нарушения метаболизма лекарств генетически детерминированы.

Гепатотоксические реакции, зависящие от дозы лекарств (облигатные).

Салицилаты. При использовании 2 г салицилатов в сутки развивается фокальный гепатоцеллюлярный некроз у ²/₃ лиц. Больные с нарушенным обменом коллагена в печени особенно чувствительны к этим препаратам. Тетрациклин. Большие дозы тетрациклина вызывают поражение, схожее с картиной острой жировой дистрофии печени у беременных с центральными и промежуточными некрозами и впоследствии жировыми включениями в цитоплазме гепатоцитов. Возможно развитие печеночной недостаточности. Для профилактики этого осложнения суточная доза препарата не должна превышать 2 г при приеме через рот и 1 г при внутривенном введении.

Антиметаболиты. Повреждающее действие на печень таких препаратов, как 6-меркаптопурин, метотрексат, уретан, приводит к повышению активности АЛТ, АСТ, ШФ и очень редко к повышению уровня билирубина. В числе морфологических изменений печени описаны некрозы и ожирение гепатоцитов, воспалительная инфильтрация с фиброзом портальных трактов после применения метотрексата и 6-меркаптопурина. Может также повреждаться эпителий сосудов. Поражение печени развивается не только сразу после приема препарата, но и в течение 3 недель после прекращения лечения, в этих случаях действие препарата трудно отличить от естественного течения болезни.

Поражения печени, связанные с лекарственной идиосинкразией (факультативные).Факультативные лекарственные поражения печени могут вызываться любым лекарством. Особенности метаболических и иммунных реакций определяют характер изменений в печени. В большинстве случаев каждому медикаменту присущ определенный тип поражения пече­ни. Однако ряд препаратов может вызвать различные морфологические изменения в печени в зависимости от индивидуальной чувствительности больного. Например, фторотан (галотан), изониазид могут вызывать центролобулярный и тяжелый массивный некроз печени, а-метилдофа — острый или хронический гепатит, а в ряде случаев — тяжелый массивный некроз печени.

Классификация. В настоящее время общепринятой классификации хронического гепатита нет. С учетом предложений 1993 г. С. Д. Подымовой, а также Международной группы экспертов Всемирного конгресса гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе (1994), рабочую классификацию хронического гепатита можно представить следующим образом.

По этиологии: вирусный (В, С и D и др.); лекарственный; токсический; алкогольный; генетически детерминированный, аутоиммунный гепатит (типы I, II и III), криптогенный.

По активности: активный (минимальной активностью, со слабо выраженной активностью, с умеренной активностью, с выраженной активностью); неактивный.

По функциональному состоянию печени: компенсированный, декомпенсированный.

Активность (гистологический показатель).

Оценивается выраженность:

1) некроза гепатоцитов пограничной пластинки и замещение их лимфоидноклеточным инфильтратом (ступенчатые некрозы);

2) мостовидных некрозов (образуются "мостики" между сосудистыми структурами - соседними портальными трактами, центральными венами или портальным трактом и центральной веной);

3) дегенерации и некротических изменений гепатоцитов внутри дольки и

4) воспалительной инфильтрации портальных трактов. На основе этих признаков предложен индекс гистологической активности, учитывающий не только активность воспалительного процесса, но и выраженность фиброза, то есть стадию заболевания.

По стадии течения: нет фиброза (стадия 0), слабый фиброз (стадия I), умеренный (стадия II), тяжелый (стадия III), цирроз.

Клиническая картина. Проявления болезни чрезвычайно разнообразны. Клиническая картина зависит от формы хронического гепатита, активности процесса, функционального состояния печени и определяется выраженностью основных клинических синдромов:1) цитолитического;2) мезенхимально - воспалительного (иммуновоспалительного);

3) холестатического;4) астеновегетативного;5) диспепсического;6) геморрагического;7) синдрома гиперспленизма.

Цитолитический синдром (с признаками печеночно-клеточной недостаточности). Этот синдром отражает тяжесть и активность патологического процесса в печени, так как развивается при структурных поражениях гепатоцитов. Клинические признаки — снижение массы тела; лихорадка; желтуха; геморрагический диатез; печеночный запах; внепеченочные знаки («печеночный» язык, «печеночные ладони», или пальмарная эритема, сосудистые звездочки, изменение ногтей, оволосения, гинекомастия и пр.).

Лабораторные признаки: а) снижение в крови уровня альбуминов, протромбина, холестерина, холинэстеразы;

б) повышение в крови билирубина (связанного);в) ферменты сыворотки (повышение ACT, АЛТ, ЛДГ).

Мезенхималъно-воспалительный синдром.

Клинические признаки: а) лихорадка;б) артралгии;в) васкулиты (кожа, легкие);г) спленомегалия;д) лимфаденопатия.

Лабораторные признаки:

а) повышение уровня γ-глобулинов, часто с гиперпротеинемией, увеличение тимоловой пробы, уровня иммуноглобулинов классов G, М, А;

б) появление LE-клеток, неспецифических антител к ДНК, гладкомышечным волокнам, митохондриям.

Холестатический синдром.

Клинические признаки:а) упорный кожный зуд;б) желтуха;в) пигментация кожи;г) ксантелазмы;д) лихорадка (при наличии воспаления);е) потемнение мочи, посветление кала (нехарактерный симптом).

Лабораторные признаки — повышение уровня билирубина (связанного); холестерина, β-липопротеидов, щелочной фосфатазы, γ-глутамил-транспептидазы.

Астеновегетативный синдром.

Клинические признаки:а) слабость, выраженная утомляемость, снижение работоспособности;б) нервозность, ипохондрия; резкое похудание.

Диспепсический синдром.

Клинические проявления: а) тошнота, плохой аппетит;б) тяжесть в эпигастрии, отрыжка;в) упорное вздутие живота;г) запоры.

Геморрагический синдром.

Клинические проявления:а) кровоточивость десен, носовые кровотечения;б) геморрагии на коже.

Лабораторные признаки:

а) уменьшение количества и изменение функциональных свойств тромбоцитов;

б) уменьшение синтеза факторов свертывания крови (II, V, VII).

Синдром гиперспленизма.

Лабораторные признаки: а) анемия;б) тромбоцитопения;в) лейкопения,г) признаки активации кроветворения в костном мозге. Клинически часто сочетается со спленомегалией.

Хронический гепатит высокой степени активности.

Клиника, манифестирующая тремя основными синдромами:1) астеновегетативным;б) диспепсическим;в) цитолитическим («малой печеночной недостаточности»). Мезенхимально-воспалительный синдром и синдром холестаза – разной степени выраженности.

В клинике ХГВ помимо печеночных (увеличение печени и/или селезенки, желтуха), часто наблюдаются внепеченочные симптомы, которые условно делят на три основные группы:

1) поражения преимущественно иммунокомплексного генеза (синдром сывороточной болезни, кожный васкулит, синдром Рейно, гломерулонефрит, узелковый полиартериит, периферическая нейропатия, острая аутоиммунная воспалительная полирадикулоневропатия и др.);

2) поражения иммуноклеточного и иммунокомплексного генеза (поражение суставов, скелетных мышц, синдром и болезнь Шегрена, тубулоинтерстициальный нефрит, миокардит, фиброзирующий альвеолит и др.);

3) поражения системы крови: в сочетании с поражением печени и в качестве самостоятельных заболеваний отмечены иммунные цитопении, периферическая лейкопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, парциальная клеточная аплазия, иммуноглобулинопатия, острые и хронические лейкозы, лимфосаркома. Эти заболевания связывают с поражением HBV органов кроветворения, репликацией и последующей интеграцией в клетки костного мозга, мононуклеарных клеток крови, лимфатических узлов и селезенки.

Лабораторные показатели: гипербилирубинемия незначительная, гипертрансфераземия; возможны цитопении, лимфоцитоз, эозинофилия, ускоренное СОЭ, гипергаммаглобулинемия, выявление ревматоидного фактора, некоторых аутоантител.

При латентном течении ХГВ часто происходит ошибочная оценка внепеченочных поражений, которые являются первыми или яркими симптомами, обусловливающими позднее распознавание заболевания. Поэтому диагностика ХГВ основана на обнаружении в сыворотке крови HBsAg и других: маркеров HBV в сочетании с клинико-лабораторными и морфологическими признаками хронического вирусного гепатита В.

Клиника хронического вирусного гепатита С (ХГС) характеризуется длительным малосимптомныи течением. Чаще всего заболевание диагностируется уже на стадии декомпенсированного цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы. Может длительно выявляться незначительная гепатомегалия, интермиттирующая 1,5-3-кратная гипертрансфераземия. Выражен астенический синдром - единственный повод для обращения к врачу. В 40-45% выявляются аутоантитела, внепеченочные поражения (смешанная криоглобулинемия обусловливающая васкулит различной локализации, злокачественные В-клеточные лимфопролиферативные заболевания, частые поражения щитовидной и слюнных желез, некоторые поражения кожи: красный плоский лишай, поздняя кожная порфирия).

Диагностика ХГС - выявление антител к HCV, определение РНК-вируса методом ПЦР для подтверждения HCV-инфекции, контроля за виремией на фоне лечения Возможны ложноположительные и ложнотрицательные результаты. Гистологическое исследование печени позволяет выявить морфологические признаки ХГС, уточнить стадию и активность процесса.

Клиника аутоиммунного гепатита (ХАГ).

1) тип I сопровождается наличием в сыворотке крови антинуклеарных антител (ANA, pANCA) и/или антител к гладкой мускулатуре (SMA), и/или атител к асиалоглико-протеиновому рецептору (анти-ASGPR) в высоких титрах. Составляет 85% всех случаев АИГ. Наблюдается в 8 раз чаще у женщин, чем у мужчин, поражает лиц старшего возраста (однако к этому типу относится и классический «люпоидный гепатит» у девушек), характеризуется менее частыми внепеченочными проявлениями и хорошим прогнозом.

2) тип II ассоциируется с наличием в сыворотке крови антител к микросомам печени и почек I типа (анти-LKM, или LKM-1 в 100%, LKM-3, LC-1), направленных против белка цитохрома P-450. Составляет не более 15% всех случаев аутоиммунного гепатита. Вовлекаются лица молодого возраста (до 50-75% дети от 2 до 14 лет, чаще девочки). Часты системные проявления. Соотношение женщин и мужчин среди заболевших составляет 8:1. Более чем у половины первые симптомы появляются в возрасте от 10 до 30 лет; второй пик заболеваемости приходится на постменопаузу. Наиболее часто заболевание развивается постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: снижением работоспособности, артралгиями, желтушностью кожи и склер. У 1/4 части больных дебют болезни напоминает картину острого вирусного гепатита: резкая общая слабость, анорексия, тошнота, выраженная желтуха, иногда лихорадка. Описаны случаи быстрого нарастания симптоматики по типу фульминантного гепатита с развитием печеночной недостаточности. Встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т.д. Наконец, у некоторых больных заболевание начинается латентно и диагноз устанавливают случайно на стадии выраженного поражения печени, у 10-20% - на стадии цирроза.

Развернутая стадия АИГ характеризуется астеническим синдромом, желтухой, лихорадкой, артралгиями, миалгиями, тяжестью в правом подреберье, аменореей, разнообразными кожными высыпаниями. Интенсивный кожный зуд нехарактерен и заставляет усомниться в диагнозе или предположить наличие перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ. При объективном исследовании выявляются «сосудистые звездочки», ярко-розового цвета стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые кожные высыпания, кушингоидное перераспределение жира (даже до применения глюкокортикоидов), гепатомегалия, спленомегалия. В 10-40% случаев определяется пальпаторная болезненность в правом подреберье. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии.

Внепеченочные проявления (аутоиммунные синдромы), наблюдающиеся у 48% больных гепатитом, могут касаться почти всех органов и систем, и их возникновение обусловлено генетически.

При аутоиммунном гепатите наблюдаются следующие внепеченочные проявления: лихорадка, кожные васкулиты, артралгии и артриты, миалгии, полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, первичная легочная гипертензия, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Хасимото, гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Сьегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром и др. Следует отметить, что перечисленные внепеченочные проявления с различной частотой наблюдаются также у больных ХГВ, ХГС, и криптогенным хроническим гепатитом.

Лабораторные признаки: 1) повышение гамма-глобулина в 2 раза,2) изолированное повышение IgG,3) повышение аминотрансфераз до 10 норм,4) АсАТ/АлАТ < 1 при ЩФ/АсАТ < 1,5.5) повышение СОЭ, анемия, тромбоцитоз, лейкопения.6) выявление аутоантител.

Клиника хронического лекарственного гепатита (ХЛГ) определяется полиморфизмом жалоб, отсутствием специфических симптомов, часто маскирующихся основной патологией. Иногда проявления лекарственного гепатита напоминают ОВГ или механическую желтуху. Однако указание на длительный непрерывный прием лекарственного препарата, непереносимость лекарств в анамнезе, зудящие высыпания, затяжной характер и малая интенсивность желтухи, умеренная гепатомегалия, слабые признаки интоксикации, отсутствие серологических маркеров вирусного процесса в печени свидетельствуют о ХЛГ. Он имеет клинические проявления и гистологические изменения, сходные с таковыми при ХГ вирусной этиологии. В сыворотке крови могут появиться аутоантитела типа ANA или LKM-1 при отсутствии вирусных маркеров. Однако после отмены лекарственного препарата как причины развития ХГ воспалительный процесс в печени быстро регрессирует.

Морфологически ХЛГ характеризуют: центролобулярные некрозы, жировая дистрофия, эозинофильная инфильтрация, гранулемы неясного происхождения. Исходы лекарственного гепатита зависят от химической структуры препарата и индивидуальных особенностей организма больного.

Алкогольный гепатит (АГ) – входит в структуру алкогольной болезни печени, развивается у больных возрастом от 31 года до 69 лет, которые в течение не менее 10-15 лет злоупотребляли алкоголем (40 - 80г чистого этанола в сутки), часто с резким увеличением суточной дозы непосредственно перед развитием эпизода АГ. Начало – острое с внезапным болевым, диспепсическим синдромом и желтухой, но бывает и постепенным. Возможны бессимптомные, безжелтушные формы, при которых единственным симптомом является умеренный подъем трансаминаз. Клиника АГ состоит из признаков алкогольной интоксикации: характерный внешний вид, запах изо рта, тремор кистей рук, гиперемия лица; симптомов гепатита. Жалобы на анорексию, похудание, общую слабость, умеренную желтуху без зуда, длительные боли в правом подреберье или в эпигастрии; тошноту и рвоту. Нередко - диарея, метеоризм, интермиттирующая, ремиттирующая или постоянная лихорадка (у 40%). В объективном статусе - болезненная гепатомегалия (80-97%), желтуха и лихорадка. Печень увеличена на 2-10 см (в среднем на 5 см), чаще уплотнена и с гладкой поверхностью, болезненна у 40-60% больных. Упадок питания - у 55% больных. Асцит резистентный к диуретической терапии. У половины больных находят варикозное расширение вен пищевода. Возможны спленомегалия, кожные телеангиэктазии, ладонная эритема, нарушения психики. Часто сопутствуют бактериальные инфекции. В крови - нейтрофильный лейкоцитоз (10-26 х 10⁹/л), с палочкоядерным сдвигом (до 20-30) и увеличением СОЭ в среднем до 50 мм/час. У 75% больных обнаруживается анемия, чаще нормохромного или макроцитарного типа. В биохимии в острой стадии: АЛТ - в норме или незначительная, умеренная активность ACT (АСТ/АЛТ > 1,5 – 2 раза) и значительная - ГГТП. Изредка резкий (более чем в 5 раз) подъем активности с преобладанием АЛТ («атипичный алкогольный гепатит»). Выраженная гипоальбуминемия, тимоловая проба часто в норме. Общий билирубин 150-380 мкмоль/л, за счет прямого (печеночный некроз и холестаз). Специфическими тестами алкогольной интоксикации являются: углеводдефицитный (десиализированный) трансферрин сыворотки крови (повышается при употреблении 60г этанола в течении недели), ацетальдегидмодифицированный гемоглобин, этилглюкуронид мочи, этилсульфат мочи, фосфатидил этанол сыворотки.

При АГ выделяют «тетраду» клинических симптомов:

1) «псевдоинфекционный» (умеренная 38-38,5° С лихорадка постоянного характера, у 80% больных сопровождающаяся полиформноядерным лейкоцитозом и увеличением СОЭ при отрицательных повторных бактериологических исследованиях крови);

2) болевой абдоминальный синдром (боли, иногда резкие в эпигастральной области и в правом подреберье, постоянные или приступообразные, часто (у 57%) сочетающиеся со рвотой пищей или желчью);

3) синдром гепатаргии (желтуха у 75% больных, асцит у 65%, геморрагический диатез - кровоточивость из носа и десен, желудочно-кишечные кровотечения у 22% больных, снижение протромбиновой активности в ряде случаев резкое, не улучшающееся от парентерального введения витамина К и означающее неблагоприятный исход);

4) гепатомегалия.

Лапароскопически у больных цвет печени - желто-красноватый (при сопутствующем холестазе - с зеленоватым оттенком), край ее закруглен, капсула печени напряжена и гладкая или слегка гранулированная, консистенция от мягкой до плотной в зависимости от преобладания острых или хронических изменений, очертания долек большей частью как бы размыты или полностью исчезают, часто видны расширенные вены большого сальника и круглой связки печени.

Микроскопически в пунктатах печени: баллонная (гидропическая) дегенерация центрально-дольковых печеночных клеток, локализующихся вокруг центральных вен, портальный отек и воспалительные, преимущественно полиморфноядерные инфильтраты с инвазией пограничных пластинок и мелкоочаговыми некрозами в этой области. Некроз центральнодольковых клеток сопровождается сравнительно слабо выраженной воспалительной реакцией, быстрой коллагенизацией центролобулярных областей со вторичным поражением центральных и сублобулярных вен вплоть до полной их облитерации (центролобулярный склероз, коррелирующий со степенью портальной гипертензии). Характерно наличие внутриклеточных включений алкогольного гиалина (телец Меллори).

Прогноз. Смертность составляет 10-30%. У пациентов, имеющих наиболее высокий риск умереть, отмечается высокая «дискриминатпная функция» (ДФ), определяемая по формуле: 4,6 х (протромбиновое время - контрольное время в секундах) + уровень билирубина в сыворотке в мг на 1 дл. Смертность составляет 35% при ДФ, равном 32 и более.

При полной абстиненции АГ может претерпеть полное обратное развитие с остаточным центролобулярным фиброзом разной степени выраженности через 6-12 недель. При дальнейшем употреблении алкоголя у половины больных через 0,5-1 год развивается цирроз печени.

Стандарт обязательного обследования больного с хроническим гепатитом. Общий анализ крови, тромбоциты. Общий анализ мочи. ПТИ. Биохимическое исследование крови: глюкоза, АСТ, АЛТ, билирубин, ГГТП, ЩФ, протеинограмма, триацилглицериды, мочевая кислота. Иммунологическое исследование: HBsAg, antiHCV. Иммунограмма: классы сублимфоцитов, ЦИК, уровни иммуноглобулинов, фагоцитарная активность. УЗИ органов брюшной полости. ФГДС. ЭКГ. Дополнительно по показаниям. Биохимическое исследование крови: сывороточное железо, общая железосвязывающая способность сыворотки, ферритин, трансферрин, церулоплазмин, медь сыворотки крови. Экскреция меди с мочой. Содержание порфиринов в моче. Колоноскопия. Ирригоскопия. КТ органов брюшной полости.

Пример формулировки диагноза.

1. Хронический вирусный гепатит С (anti-HCV+, РНК ВГС – 1,4х10⁶, генотип 1a), слабой степени активности, фиброз II.

2. Хронический алкогольный гепатит с синдромом холестаза, умеренной степени активности, стадия фиброза 2.

Лечение ХГ — сложная и до сих пор окончательно не решенная проблема. При подборе терапии необходимо принимать во внимание:

1) активность патологического процесса, подтвержденную результатами морфологических и биохимических исследований;

2) этиологию ХГ — вирусную, алкогольную, токсическую и пр.

3) характер течения заболевания и предшествующую терапию.

4) сопутствующие заболевания.

Поскольку в прогрессировании и исходе болезни большое значение имеют рецидивы, вызванные многими факторами, необходимо проводить комплекс мероприятий, включающих соблюдение диеты, режима и направленных на нормализацию процессов пищеварения и всасывания, устранение кишечного дисбактериоза, санацию хронических воспалительных очагов; предусматривается также исключение профессиональных и бытовых вредностей. Эта базисная терапия является ведущей при ХГ и нередко дает эффект.

Диета должна быть полноценной, содержащей в сутки 100 — 120 г белка, 80— 100 г жиров, 400 — 500 г углеводов. Исключаются жирные, острые блюда, продукты, содержащие экстрактивные вещества.

Режим — физические нагрузки определяются активностью процесса. Постельный режим показан при ХГ с высокой активностью, гипербили-рубинемией и выраженными проявлениями болезни.

Больным хроническим гепатитом противопоказаны вакцинации, солнечные инсоляции, активная гидротерапия, переохлаждения, тяжелая физическая нагрузка.

Дезинтоксикационная терапия проводится при тяжелом течении ХГ любой этиологии с выраженными явлениями интоксикации (гемодез, 5% раствор глюкозы).

Снижение массы тела и уровня белка в крови является показанием для введения белковых препаратов (аминокровин, альбумин). Лечение проводится до клинико-биохимической ремиссии.

Ряд лекарственных средств, направленных на улучшение метаболизма гепатоцитов, используется при любых этиологических формах ХГ.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – третичная желчная кислота, гидрофильна и у человека составляет менее 5% пула желчных кислот. УДХК конкурентно ингибирует всасывание в кишечнике эндогенных липофильных токсичных желчных кислот, вытесняя их из энтерогепатической циркуляции и общего пула желчных кислот. Лечебное действие УДХК связывают с: образованием небольших смешанных мицелл; уменьшением количества липофильных желчных кислот; образованием биполярных димеров, которые включаются в мембраны гепатоцитов и обеспечивают прямое цитопротективное действие; влияние на иммунную систему; индукцию холереза. Препараты УДХК: таблетки урсофальк, урсосан по 250 мг; холудексан по 300 мг назначаются по 10-15 мг/кг/сутки в 2-3 приема. Безопасны для печени. Побочное действие – диарея.

Гепатопротекторы – экстракт плодов расторопши пятнистой (Sylibummarianum) и эссеципльные фосфолипиды. Действующее вещество расторопши пятнистй – флавоноиды силимарины, наиболее действенный среди которых – силибинин. Они обладают гепатопротективным (мембраностабилизирующим) и антитоксическим действием (тормозят проникновение токсинов в гепатоциты). Антиоксидантный эффект силибинина – связывание свободных радикалов и преобразованием их в менее токсичные соединения, что прерывает ПОЛ и прекращает разрушения клеточныых структур. Силибинин стимулирует биосинтез белков и ускоряет регенерацию клеток печени. Препарат расторопши пятнистой - Легалон 140 мг по 1 таблетке 3 раза в день, прием длительный.

Эссециальные фосфолипиды содержат диглицеридные эфиры холинофосфорной кислоты природного происхождения с преобладанием полиненасыщенных жирных кислот: линолевой (70%), линоленовой и олеиновой, которые являются основными элементами структуры клеточной мембраны и клеточных органелл печени. Вводимые извне в виде лекарств оказывают нормализующее влияние на метаболизм липидов, белков и на дезинтоксикационную функцию печени; восстанавливают и сохраняют клеточную структуру печени и фосфолипидзависимые энзиматические системы; тормозят формирование фибротической ткани в печени, но главный лечебный эффект – восстановление целостности мембраны и ее текучести, активация мембранных ферментов. Препарат Эссенциале, кроме того содержат витамины и выпускается в капсулах по 300 мг и в ампулах по 50мг (2 мл) и 250 мг (5 мл). Препарат Эссенциале форте Н не содержит витаминных добавок. Лечение начинают с комбинированного применения внутривенно и капсул внутрь. По мере улучшения состояния переходят на прием внутрь по 2 капсулы 3 раза в день 3 месяца. При необходимости курс может быть продолжен или повторен. Отсутствие в препарате витаминов позволяет использовать его длительно без аллергии и гипервитаминоза.

S-аденозил-L-метионин (SAMe) – естественный метаболит организма, синтезирующийся из метионина посредством SAMe-синтетазы. Участвует в процессах метилирования, сульфатирования, аминопропиловом обмене. Метилирование имеет отношение к синтезу фосфолипидов, обеспечивающих текучесть мембран гепатоцитов, что препятствует внутрипеченочному холестазу при алкогольной, лекарственной и токсической болезни печени. Таурин участвует в процессе конъюгации желчных кислот, что обеспечивает их растворимость и экскрецию. Глютатиион – универсальный детоксицирующий агент. Аминопропиловый путь способствует регенерации печени. При ХГ отмечается уменьшение количества SAMe, что обосновывает его применение в качестве лечебного средства. Препарат SAMe – гептрал оказывает комплексное действие, объединяя в себе влияние на гепатопротектцию (как силимарины и фосфолипиды) и желчную конъюгацию (как УДХК). Гептрал содержит 400 мг сухого вещества во флаконах с растворителем и в таблетках по 400 мг. Стандартный курс лечения: 800 мг внутривенно 14 дней и 14 дней приема таблеток по 1600 мг в день в 2 приема – утром и в 16 часов. Побочно возможны тошнота и изжога.

При лечении хронического вирусного гепатита учитывают его этиологию, фазу развития вируса, наличие суперинфекции (вирусом гепатита D).

Основу лечения составляет этиотропная терапия α-интерфероном - препаратом с доказанной противовирусной активностью, по 5 млн. ЕД п/к ежедневно или 10 млн. ЕД 3 р/неделю - 4-6 месяцев.

При возникновении рецидива - повторный курс интерферонотерапии, т.к. это снижает риск возникновения цирроза печени и печёночноклеточной карциномы.

В лечении АИГ ведущая роль принадлежит иммуносупрессивной терапии.

Показания: тяжёлые клинические проявления заболевания, угрожающие жизни больного; длительное повышение активности аминотрансфераз более чем в 5 раз, гипергаммаглобулинемия; наличие ступенчатых, мостовидных или мультилобулярных некрозов в ткани печени при морфологическом исследовании.

Лечение АИГ средней степени активности:

1. Преднизолон 30-40 мг/сутки – при достижении эффекта (обычно в течение месяца) суточную дозу уменьшают на 5 мг/месяц до уровня поддерживающей дозы (5-10-15 мг/сут.), которая остается на несколько лет.

2. Преднизолон 10-20 мг/сутки + азатиоприн 50-100 мг/сут., поддерживающие дозы 5-10 мг/сут. преднизолона + 25-50 мг/сут. азатиаприна

Лечение АИГ тяжелой степени активности:

1. Преднизолон внутрь 60 мг – 1-я неделя, 40 мг - 2-я неделя, 30 мг - 3-я и 4-я неделя. Поддерживающая доза 20 мг. Схема отмены: 15 мг - 1 неделя, 10 мг - 1 неделя, 5 мг – 2 недели, 2,5 мг - 1 неделя, прекращение.

2. Преднизолон внутрь 30 мг – 1-я неделя, 20 мг - 2-я неделя, 15 мг - 3-я и 4-я недели. Поддерживающая доза - 20 мг.

Азатиопринвнутрь 50 мг постоянно после 1-й недели. Схема отмены: преднизолона 7,5 мг - 2 недели, 5 мг - 2 недели, 2,5 мг - 2 недели. Схема отмены: азатиоприн 50 мг- 3 недели, 25 мг- 3 недели, прекращение.

Лечение алкогольного гепатита. Диета: прекращение употребления алкоголя. Коррекция нутритивного статуса (не менее 2000 ккал в день, белка 1г/кг массы тела). Медикаментозное лечение. Эссенциальные фосфолипиды 250-1000 мг/сутки в/в или 300 мг 3 р/сутки. Внутрь. При тяжелом алкогольном гепатите: урсодезоксихолевая кислота 12-15 мг/кг/сутки, преднизолон 100 мг/сутки. Парентерально: анаболики – ретаболил, неробол. Пропилтиоурацил – уменьшает гипоксическое повреждение печени при хронической алкогольной интоксикации. S-аденозилметионин (гептрал) 400 мг 2 раза/сутки внутривенно, затем внутрь.

Лечение медикаментозного гепатиа. Отмена «причинного» препарата. При отравлении парацетамолом - антидот - N-ацетилцистеин. Трансплантация печени - при фулминантной печеночной недостаточности. Эссенциале Н – 250-1000 мг/сутки внутривенно и 300 мг 3 раза/сутки внутрь. Легалон 140 мг по 1-2 таблетки 3 раза в сутки.

Лечение токсического гепатита.Прекращение поступления яда в организм, быстрое обезвреживание и удаление (антидотная терапия). При отравлении тяжелыми металлами — ртутью, мышьяком, свинцом — в/м или п/к унитиол (50 мг/10 кг) или в/в тиосульфат натрия. При отравлении солями железа применяют десферал внутрь (5—10 г препарата, растворенного в питьевой воде) и в/м для удаления всосавшегося железа (1—2 г препарата каждые 3—12 ч). Гепатопротекторы. Преднизолон.

Профилактика. Профилактика хронического гепатита состоит прежде всего в предупреждении распространения болезни Боткина и активном диспансерном наблюдении лиц, перенесших эту болезнь. Должное внимание обращают на ликвидацию промышленных, бытовых интоксикаций, ограничивают прием лекарственных препаратов, способствующих развитию холестаза.

Диспансерное динамическое наблюдение.

Больные с ХГ нуждаются в контрольных осмотрах врачом части 1 раз в 6 месяцев, терапевтом – 1 раз в год. Перечень контрольных обследований: клинический анализ крови с тромбоцитами, общий анализ мочи – 1 раз в год. Исследование крови на билирубин, АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, холестерин, глюкозу; ФГДС, УЗИ – по показаниям.

Критерии эффективности диспансеризации. Улучшение: отсутствие жалоб, уменьшение количества дней нетрудоспособности при нормальных лабораторных показателях. Без изменений. Ухудшение: ухудшение самочувствия и лабораторных показателей, увеличение числа дней нетрудоспособности.

Военно-врачебная экспертиза. Под действие статьи 59а (негоден к военной службе с исключением с воинского учета) подпадают военнослужащие, больные ХГ с высокой степенью активности (по данным биопсии и (или) 10-кратного и более стойкого повышения активности трансаминаз) и (или) III-IV степенью фиброза.

Под действие статьи 59б (негоден к военной службе в мирное время, ограниченно годен к военной службе в военное время) подпадают военнослужащие, больные ХГ умеренной степенью активности (по данным биопсии и (или) 3-10-кратного стойкого повышения активности трансаминаз) и (или) II степенью фиброза.

Под действие статьи 59в (годен с незначительными ограничениями – для военнослужащих по призыву или годен – для военнослужащих по контракту) подпадают военнослужащие, больные ХГ минимальной степени активности.