Классы рекомендаций (асс/ана, 2002)
Класс |
Характеристика |
I |
Состояния, для которых доказано, что данный метод диагностики и лечения полезен и эффективен |
II (IIа – больше данных «за»; IIb – больше данных «против») |
Состояния, при которых доказательства эффективности и полезности данного метода диагностики и лечения противоречивы |
III |
Состояния, при которых доказано и/или имеется общее согласие необязательности или даже опасных последствий проведения данного метода диагностики и лечения |
ВОПРОС: ЧТО ОЗНАЧАЕТ РАСПОЛОЖЕНИЕ ИЕРАРХИИ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ В ВИДЕ ПИРАМИДЫ?
Наименее значимые в клиническом отношении материалы исследований располагаются внизу пирамиды, а наиболее значимые вверху. Уровни находящиеся выше поперечных исследований, это экспериментальные клинические исследования, расположенные ниже наименее клинически обоснованны, но в различных публикациях наиболее часто встречаются материалы этих исследований [2] (рис. 1).
Рис. 1Иерархия исследований
ВОПРОС: КАКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ОТНОСЯТСЯ К НАИМЕНЕЕ ДОКАЗАТЕЛЬНЫМ?
Определенные трудности возникают у студентов при рассмотрении вопроса о дизайне исследований. Слово «design», в переводе означает план, проект, конструкция. Знание сущности различных дизайнов клинических исследований помогает в понимании основных положений клинической эпидемиологии. Поэтому представление основ знаний дизайна исследований является особенно актуальным.
Самый нижний "этаж" пирамиды представлен исследованиями описание отдельных случаев и описание серии случаев. Описание отдельных случаев наиболее часто и давно встречаемый вид медицинского исследования. Это исследование относится к качественным исследованиям. Он заключается в информировании медицинской общественности о новой болезни или проблемы, редком клиническом случае, "классическом"случае или новом феномене. Эти исследования не планируются, а возникают стихийно (Эренштайн В., 2006, с. 19). Они являются богатым источником, для КИ с более высоким уровнем доказательности. При проведении данного исследования возможно изучение течения заболевания, т.к. квалифицированное описание клинического случая позволяет получить целостную картину о функциональном статусе организма.
О
писание
случая один случай необычной
находки
Исследование описание серии случаев - исследование, когда к результатам исследований группы больных, отобранных по какому-либо признаку, возможно применить статистику и отобразить вероятность определенной закономерности. Существенными недостатками таких исследований являются отсутствие групп сравнения, высокая вероятность систематических и случайных ошибок. Случаи изучаются в разные моменты времени и на разных стадиях течения заболевания. Дизайн исследования представлен на рис. 2.
Рис. 2 Дизайн исследования описание серии случаев
В иерархии выше находится одномоментное (поперечное) исследование. Каждого исследуемого обследуют однократно, проводят описание заболевания, по совокупности признаков, вариантов, тяжести течения в данный период времени, но процесс его развития не исследуется. Целью является уточнение симптоматики, определения связи некоторых симптомов с диагнозом и тяжестью заболевания. Группы участников обследуют для изучения распространенности того или иного исхода, течения заболевания, а также эффективности диагностики. Преимуществом одномоментных (поперечных) исследований является относительная простота и низкие затраты. К недостаткам относится сложности при формирования выборки в изучаемой популяции (репрезентативной выборки), т.к. она должна быть адекватной существующей типичной ситуации и не дают надежных оснований для прогноза.
ВОПРОС: ЧТО ТАКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СЛУЧАЙ-КОНТРОЛЬ?
Исследование "случай - контроль"относится к аналитическим исследованиям - это ретроспективное исследование, в котором из популяции отбираются лица, с имеющимся или не имеющимся у них изучаемым заболеванием. В исследовании случай-контроль организовывается две групп наблюдения: опытная группа (случаи) включает лиц, у которых имеется данное заболевание (либо иной изучаемый исход) и контрольная группа (группа сравнения), у которых данное заболевание (либо любой исход) отсутствует. Группы участников (больных) формируют по данным взятым из архива или выявленных методом опросу участников, и затем ретроспективно оценивают частоту воздействия предполагаемого фактора риска или причины заболевания. Такие исследования проводятся для проверки выдвинутой гипотезы о этиологии редких заболеваний, а также для решения вопросов связанных с обеспечение и качеством медицинской помощи (в когортном исследовании в такой ситуации численность изучаемой популяции может оказаться непомерно высокой). Дизайн исследования рис. 3.
Рис. 3 Дизайн исследования случай-контроль.
Преимуществом исследования данного типа являются
Его относительная простота, дешевизна и быстрота выполнения.
Не требует большого промежутка времени и является поэтому методом выбора при расследовании вспышек.
К недостаткам исследования "случай - контроль" относится
Возникновение возможных систематических ошибок (смещений) связанных с отбором участников исследования,
Несопоставимость групп по полу или какому-либо другому существенному признаку, потенциально влияющему на эффективность медицинского вмешательства; интересующие данные о воздействии фактора могут быть недоступны или неточны.
Не всегда удается организовать достаточное количество случаев для контроля, удовлетворяющих необходимым требованиям.
Ретроспективный характер не позволяет достоверно регистрировать временные соотношения между явлениями
Возможны погрешности в оценке достоверности воздействия
«Искусственный» подбор групп сравнения
ВОПРОС: ЧТО ТАКОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ?
Когортное исследование - это аналитическое проспективное исследование, проводится для поиска причин, факторов риска, определения прогноза заболеваний. Когорта (cohort) это группа лиц, изначально объединенная каким-либо общим признаком (например здоровые или люди на определенной стадии заболевания) наблюдаемого в течении определенного периода времени, чтобы проследить, что с ними произойдет в дальнейшем. Фактор риска это особенности организма или воздействия приводящие к увеличению риска возникновения заболеваний. Прогноз - предсказание будущего течения болезни. (Флетчер Р. и соавт., 1998).
Когортные исследования фактора риска это наиболее подходящий вариант в ситуации, когда эксперимент невозможен. Сначала определяют когорту, в которой есть лица, подвергающиеся воздействию фактора риска, и лица, на которых данный фактор риска не воздействовал. Затем длительное время за ними наблюдают, собирают данные о заболеваемости. Лица из обеих групп сравниваются между собой на предмет появления у них исследуемого исхода. Для этого надо заранее определить, какие данные необходимы, и затем эти данные в полном объеме собираются. Таким образом можно выяснить, каким образом изучаемый фактор риска связан с последующими исходами (заболеваниями). Изучаемым исходом может быть любой клинический исход, в котором выделенная когорта участников наблюдается в течение определенного времени. В классическом когортном КИ вначале подбирают две или более когорты, которые различаются по факторам риска, а затем в течение определенного времени (обычно годы и десятилетия) регистрируют новые клинические случаи (рис. 4.)
Рис.
4 Дизайн когортных исследований
Преимущества и недостатки когортных исследований
Преимущества:
Можно проследить за изменениями с течением времени
Можно выявить несколько исходов, и также позволяют оценить широкий диапазон исходов, связанных с влиянием единственного фактора,
Можно выявить широкий диапазон факторов для одного исхода.
Можно определить связь и последовательность во времени
Очевидная простота вопроса, который определяет цель исследования: заболевают ли люди, если они подвержены действию определенного фактора?
Они являются единственным способом непосредственной оценки заболевания (абсолютного риска),
Позволяют избежать систематической ошибки, которая возникает, когда исход известен заранее.
Недостатки:
необходимо долгое время
трудоемкость
дороговизна
трудно достичь 100% прослеженности, т.к с течением времени возникают возможные изменения силы и характера воздействия изучаемого фактора (например, интенсивность курения как фактора риска развития ишемической болезни сердца) и результаты долгое время остаются неизвестными.
не рассчитаны на редкие заболевания
ВОПРОС: ЧЕМ ОТЛИЧАЕТСЯ ИССЛЕДОВАНИЕ СЛУЧАЙ-КОНТРОЛЬ ОТ КОГОРТНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ?
Ответ представлен в таблице 3.
Таблица 3 – Отличие исследований случай-контроль и когортного исследования
когортное исследование |
исследование случай-контроль |
Начинается с определения популяции подвергшийся воздействию факторов риска |
популяции подвергшийся воздействию факторов риска не обязательно определена |
Случаи не отбираются, а устанавливаются в процессе непрерывного наблюдения |
Случаи отбираются исследователем из имеющейся совокупности больных |
Контрольная группа (без изучаемого заболевания) не отбирается, а формируется естественным образом |
Контрольная группа отбирается исследователем таким образом, чтобы она была сходна с экспериментальной |
Воздействие оценивается до развития заболевания |
Факт воздействие оценивается и восстанавливается по памяти и после развития заболевания |
Риск или заболеваемость, а также относительный риск измеряются непосредственно |
Риск или заболеваемость нельзя измерить непосредственно, а относительный риск воздействия можно оценить по отношению шансов. |
ВОПРОС: ЧТО МЫ ПОНИМАЕМ ПОД ПОНЯТИЕМ КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА. КАКИЕ ПРАВИЛА НЕОБХОДИМО СОБЛЮДАТЬ ПРИ ФОРМИРОВАНИИ И ПОДБОРЕ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ В ИССЛЕДОВАНИИ?
Правильный подбор контрольной группы является ответственным моментом в проведении исследования. Отбор контрольной группы является наиболее трудной частью планируемого исследования.
Существует несколько общих правил формирования контрольной группы.
- контрольную группу формируют из той же популяции, что и случаи;
- отобранная контрольная группа должна быть должна совпадать по времени с опытной группой;
- и случаи, и «контроли» должны отбираться независимо от подлежащего изучению воздействия.
Критерии отбора при отборе контрольной и опытной групп должны быть одинаковыми. Исключения или ограничения, сделанные при идентификации случаев, должны быть в равной степени применимы к «контролям». Для повышения качества исследования можно выбрать несколько контрольных групп, (лучше 2-4). отобранных разными способами, и оценить сопоставимость результатов. В качестве контроля может служить и сам больной до лечения [5].
ВОПРОС: КАКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НАЗЫВАЮТ «ЗОЛОТЫМ СТАНДАРТОМ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ?
Исторически современные клинические исследования представлены в виде гипотезы, эксперимента и исследования на людях. К последним относятся рандомизированные клинические исследования - РКИ. Это проспективное экспериментальное контролируемое исследование какого-либо профилактического, диагностического или лечебного воздействия, ориентированного на выяснение эффективности методов лечения и профилактики. Цель рандомизированного клинического испытания – оценить специфический («биологический») лечебный эффект [11]. В ходе исследования проверяется гипотеза, возникшая относительно эффективности испытываемого метода до проведения исследования. Проводится клиническое испытание эффективности двух и более (лечебных, профилактических) вмешательств или диагностического метода. Больные отбираются в испытание в соответствии с протоколом клинического исследования. Группы испытуемых формируются с учетом критериев включения и исключения. Методом рандомизации формируют 2 группы: основная группа - группа пациентов, которая подвергается тому или иному способу лечения, и контрольная группа, принимающая стандартное лечение. Дословный перевод английского "random" означает "сделанный или выбранный наугад, случайный", т.е рандомизация - случайное распределение больных, обеспечивает равные шансы попасть в ту или иную группу испытания, снижает вероятность систематической ошибки. [14].Рандомизацию можно проводить пользуясь таблицей случайных чисел, методом конвертов или путем централизованного компьютерного распределения вариантов лечения. Проведение рандомизации существенно повышает вероятность того, что основная и контрольная группы сходны по всем известным и неизвестным факторам. Для определения и уточнения специфических лечебных особенностей эффект исследуемого лечения в некоторых исследованиях сравнивают с применением плацебо в контрольной группе. Плацебо это лекарственная форма неотличимая от исследуемого препарата по внешнему виду, вкусу, цвету и запаху, но не оказывающая специфического действия. При проведении перекрестного исследования основная (экспериментальная) и контрольная группа могут меняться местами по ходу исследования. Перекрестный дизайн позволяет уменьшить различия между группами больных, однако увеличивает вероятность ошибок из-за изменений патологического процесса во времени (рис. 5.)
Рис. 5 Дизайн рандомизированных исследований
ВОПРОС: КАКИЕ ВИДЫ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ СУЩЕСТВУЮТ? ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
Рандомизированные исследования могут быть открытыми и “слепыми” (маскированными). Открытым рандомизированное испытание считается в том случае, если и пациент, и врач сразу после проведения рандомизации узнают о том, какой вид лечения будет применен у данного больного. На практических занятиях студенты легко и быстро запоминают дизайн «слепого» исследования. При слепом исследовании больному не сообщается о виде применяемого лечения, и этот момент обговаривается с пациентом заранее при получении информированного согласия на исследование. Врач узнает, какой вариант лечения получит больной, после процедуры рандомизации. При выполнении двойного слепого исследования ни врач, ни пациент не знают, какое из вмешательств применяется у конкретного пациента. В тройном слепом исследовании о типе вмешательства не знают больной, врач и исследователь (статистик), обрабатывающий результаты исследования. В настоящее время в мировой практике “золотым стандартом” считаются рандомизированные контролируемые (проспективные) испытания с двойным или тройным “слепым” контролем.
Исследования могут быть одноцентровыми или многоцентровыми. При проведении многоцентровых РКИ в испытания участвует несколько учреждений, что обеспечивает формирование однородной по всем прогностическим признакам большой выборки за короткий срок[13].
Преимущества и недостатки рандомизированных контролируемых исследований
Преимущества:
Результаты исследований не зависят от мнения исследователей, систематическая ошибка не оказывает большого влияния. обеспечивает отсутствие различий между группами.
Наиболее убедительный способ проведения
Контролируют известные и неизвестные искажающие факторы
Возможность проведения в последующем мета-анализа
Недостатки:
Высокая стоимость.
Методика выполнения сложна, сложность отбора пациентов (обычно в исследования, какими бы крупными они не были, можно включить только 4-8% больных из всей популяции с данным заболеванием), что приводит к снижению обобщаемости результатов на популяцию, т.е. доказанные в исследовании результаты можно распространять только на больных, идентичных включенным в рандомизированные исследования.
Этические проблемы.
ВОПРОС: ЧТО ТАКОЕ ПРОТОКОЛ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА?
Документ, в котором определяются цели, формы организации и методология проведения КИ, статистические методы обработки результатов и меры по обеспечению безопасности физических лиц, участвующих в исследовании. Протокол обеспечивает квалифицированное проведение исследований, а также сбор и анализ данных, которые затем поступают на рецензию в органы контрольно-разрешительной системы.
Разделы, которые должны быть включены в Протокол клинического исследования:
Введение (краткое описание проблемы и схемы лечения)
Цели и задачи исследования
Длительность исследования
Количество испытуемых
Информированное согласие
Рецензия Этического комитета
Критерии отбора испытуемых:
критерии включения
критерии исключения
Методология:
план исследования
календарный план (схема) исследования
визиты для исследования
оценки / процедуры исследования
определение конечных показателей эффективности
курсы лечения
Отчётность по безопасности:
случаи нежелательных явлений
случаи серьёзных нежелательных явлений
неправильные результаты лабораторных тестов
неправильные результаты по другим параметрам безопасности
исключение из исследования
Клинические лабораторные параметры
Другие параметры безопасности
Сопутствующая терапия
Анализ данных
Приложения
Протокол должен быть детально объяснен всем участникам исследования.
ВОПРОС: ЧТО ТАКОЕ ЭТИКА КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ И КАК ЕЕ СОБЛЮДАЮТ?
Защищать права, безопасность и благополучие всех участников исследования должен независимый этический комитет. Это независимый орган (экспертный совет или комитет, действующий на уровне организации, региональном, национальном, международном уровне), который состоит из медицинских работников, а также лиц, не имеющих отношения к медицине. Комитеты по этике должны быть независимы от исследователя, спонсора и любого иного неуместного влияния. Перед началом исследования протокол исследования должен быть направлен для рассмотрения, рекомендаций и одобрения в комитет по этике.
Комитет по этике должен осуществлять мониторинг текущих исследований. Врач-исследователь обязан предоставлять комитету информацию, необходимую для мониторинга, в особенности информацию о серьёзных нежелательных явлениях. Никакие изменения в протокол исследования не могут быть внесены без рассмотрения и одобрения комитета по этике.
Комитет по этике должен оценивать соответствие научной квалификации исследователя предлагаемому исследованию, а также порядок и размер выплат участникам исследования, чтобы убедиться в отсутствии необоснованной заинтересованности или принуждения участников исследования.
Каждый пациент перед включением в исследование должен получить достаточную информацию о цели, задачах, методах, ожидаемой пользе и потенциальных рисках, о неудобствах, которые могут возникнуть вследствие участия в исследовании, любых иных значимых аспектах исследования, а также об источниках его финансирования, любых возможных конфликтах интересов, аффилированности исследователя с конкретными организациями. Также пациент должен быть проинформирован о том, что он в любой момент может отказаться от участия в исследовании или отозвать своё согласие без объяснения причин. Только убедившись в том, что потенциальный участник понял предоставленную ему информацию, исследователь должен получить его добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Одна из главных функций комитетов по этике состоит в том, чтобы удостовериться, что пациенты в полном объёме и в доступной форме проинформированы о рисках и пользе, которые им может принести участие в исследовании. Комитет по этике может потребовать, чтобы пациентам была предоставлена дополнительная информация, если, по его мнению, это позволит повысить уровень защиты их прав, безопасности, благополучия.
ВОПРОС: ЧТО ТАКОЕ ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ УАЧСТНИКА ИССЛЕДОВАНИЙ?
Информированное согласие — это процесс, который позволяет пациенту или здоровому добровольцу свободно подтвердить своё желание участвовать в клиническом исследовании. Информированным согласием также называется документ, который подписывают участники исследования (пациент и врач-исследователь). Врач-исследователь информирует пациента обо всех аспектах клинического исследования, которые могут повлиять на решение принять участие в эксперименте (пользе, рисках, временных затратах, возможных побочных эффектах и пр.). Поэтому такое согласие называется информированным. После того как потенциальному участнику исследования разъяснены все аспекты участия в клиническом исследовании, исследователь даёт пациенту письменную информацию, в которой описаны детали исследования (длительность, процедуры, риски, потенциальные выгоды и пр.). Ещё раз внимательно изучив документ, участник решает, стоит ему подписывать согласие или нет. Участник исследования в любой момент может выйти из исследования без объяснения причин.
Основные принципы информированного согласия
Испытуемый информирован:
o целях исследования
о методах исследования
о лекарственных средствах и режиме лечения
об имеющемся альтернативном лечении
о потенциальной пользе и риске, а также возможном дискомфорте
Испытуемый понимает, что:
согласие дается добровольно
согласие не может быть получено по принуждению
он может выйти из исследования в любое время
выход из исследования не повлияет на его дальнейшее медицинское обслуживание
ВОПРОС: ЧТО ТАКОЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ?
Под конечной точкой клинического исследования (endpoint measures) понимается основной конечный показатель, по которому оценивается эффективность изучаемого ЛС. Все конечные точки условно делятся на две группы – первичные (основные, жесткие) и вторичные (суррогатные, мягкие). В качестве первичных конечных точек используются следующие показатели:
Клинические исходы заболевания (смертность, серьезные осложнения);
Качество жизни пациентов, являющееся интегральным показателем, отражающим функциональное состояние; симптомы, связанные с заболеванием и его лечением; психическое состояние; социальная активность;
Показатели экономического характера.
Следует, правда, заметить, что с прогрессом медицинских технологий и доказательной медицины модифицируется и отношение к первичным точкам КИ. Так, в недавно завершенном исследовании REVERSAL, посвященном различным режимам агрессивной липидоснижающей терапии, в качестве первичной точки оценивалась динамика объема атеромы коронарного сосуда, определявшаяся с помощью интракоронарного УЗИ.
Вторичные точки, не относящиеся к клиническим исходам заболевания, используются весьма часто. Их определение особенно оправдано в случаях, когда из-за длительности наблюдения или каких-либо других причин не представляется возможным отследить первичную точку. К вторичным точкам можно отнести любые данные, использующиеся в качестве основы для клинического выражения конечной точки и определяющиеся через самочувствие больного, функциональную активность и выживаемость. Обычно они представляют собой легко измеряемый параметр, предсказывающий отдаленный исход воздействия.
Идеальной характеристикой вторичной конечной точки являются следующие признаки:
достоверность, надежность, воспроизводимость, доступность, легкое количественное измерение; пропорциональность уровню вероятности заболевания;
прямое отношение к патофизиологии заболевания;
наличие биологической связи с заболеванием;
наличие положительного результата (чувствительности) у большинства пациентов с повышенным риском развития определенного исхода;
наличие отрицательного результата (специфичность) у большинства пациентов без повышенного риска развития данного исхода;
изменения вторичной точки должны быстро и точно отражать эффективность лечения и иметь параллелизм с первичной конечной точкой.
ВОПРОС: КАКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ОТНОСЯТСЯ К ВТОРИЧНЫМ ИССЛЕДОВАНИЯМ, И ДЛЯ ЧЕГО ПРОВОДИТСЯ СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР?
К вторичным исследованиям относятся:
Несистематические обзоры – представление результатов доклинических и клинических исследований независимо от их дизайна.
Систематические обзоры – представление результатов первичных КИ, выполненных на основе жесткой методологии (как правило, когортных и рандомизированных).
Мета-анализы – обобщение количественных данных двух и более исследований с определением средних показателей.
Клинические рекомендации – выводы из исследований, касающиеся требований к действиям врачей.
Экономический анализ – данные, позволяющие делать выводы о целесообразности финансирования определенных вмешательств.
На вершине иерархии находятся такие вторичные исследования как систематический обзор и мета-анализ (МА). Систематическими обзорами (СО) называют синтетические исследования, в которых с помощью современных методов производится поиск всех первичных исследований, в которых оценивалась эффективность анализируемого вмешательства. В СО оценивается качество этих исследований и на основании синтеза результатов доброкачественных исследований выводится итоговая оценка вмешательства.
СО, регулярно обновляется по мере получения новых результатов испытаний. Систематический обзор обобщает данные доброкачественных исследований эффективности проводимого вмешательства и возможности его применения, или неэффективности данного вмешательства и отказе от применения. Были также случаи запрета вмешательств на основании отрицательных результатов СО, например, использования альбумина при ряде неотложных состояний. СО отличается строгим научным подходом к отбору и синтезу информации. Обычные литературные обзоры, публикуемые в медицинских журналах, носят субъективный характер, т.к. в них авторы подбирают литературные источники для подтверждения или опровержения определенной темы.
Преимущества систематического обзора
Повышают достоверность научных фактов путем увеличения статистической мощности объединенных исследований,
Дают обобщенную оценку исследований однотипных вмешательств с различающимися результатами,
Позволяют уменьшить объем информации, предназначенной для конечного пользователя – врача.
Комбинируют доказательства для получения наилучшей обобщенной оценки.
Используют мета-анализ для обобщения информации и повышения статистической мощности.
ВОПРОС: НА КАКИЕ ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ДОЛЖЕН ДАТЬ ОТВЕТ СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР?
Действительно ли эффективно анализируемое вмешательство?
Насколько оно эффективнее других вмешательств, применяемых в настоящее время при данной патологии?
Насколько безопасно изучаемое вмешательство?
Оправдано ли данное вмешательство с позиций соотношения польза/риск?
Возможна ли замена анализируемого вмешательства на уже применяющееся вмешательство и какие последствия будет иметь такая замена?
ВОПРОС: ЧЕМ ОТЛИЧАЕТСЯ ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ОТ СИСТЕМАТИЧЕСКОГО?
Табл.
Характеристика |
Литературный обзор |
Систематический обзор |
Освещаемые вопросы |
широкий спектр вопросов, покрывает много вопросов |
конкретный клинический вопрос |
Характер описания применяемой методики |
дружественный |
критический, тщательный |
Применяемая методика обзора |
Произвольная, нет методики |
точная и воспроизводимая методология отбора и анализа информации |
План обзора |
Не имеет четкого плана, обзор всех известных исследований |
Обзор первичных исследований |
Стратегия поиска литературных источников |
произвольная |
всеобъемлющая, определяется протоколом исследования |
Оценка качества включаемых исследований |
может отсутствовать |
присутствует
|
Статистическая значимость |
Подвержен ошибкам |
Минимизирует ошибки |
Так, студентам становится более понятным различие между описательным (литературным) и систематическим обзорами на примере оценки эффективности применения аскорбиновой кислоты при простуде. В 1986 г. лауреат Нобелевской премии профессор Л. Полинг опубликовал обзор о снижении заболеваемости простудой в результате применения аскорбиновой кислоты. В 1992 году был опубликован мета-анализ по той же проблеме, который не подтвердил сделанных Л. Полингом выводов. [кк].
ВОПРОС: ЧТО ТАКОЕ МЕТА-АНАЛИЗ И ДЛЯ ЧЕГО ЕГО ГУЖНО ПРОВОДИТЬ?
Мета-анализ (МА) – это разновидность систематического обзора, в котором для объединения и обобщения результатов нескольких оригинальных исследований применяются статистические методы. В МА количественно суммируются данные многочисленных раннее проводимых исследовании.
Мета-анализ нужно проводить, т.к. он:
Увеличивает точность суммарного результата
Результаты различных исследований могут быть формально сравнены для обобщаемости и гомогенности
Статистический синтез данных из разных, но подобных, т.е. сопоставимых исследований, итог которого — количественная оценка обобщенных результатов.
В биомедицинских науках МА — это систематическая, упорядоченная и структурированная оценка изучаемой проблемы, проводимая с использованием информации (обычно в виде статистических таблиц или других данных) из ряда независимых исследований этой проблемы.
ВОПРОС: ЭТАПЫ МЕТА-АНАЛИЗА
МА проводится в четыре этапа:
1. Планирование
-формулирование цели мета- анализа
-определить критерии отбора научных исследований(чаще -РКИ)
-длительность исследования, характеристики больных, критерии подтверждения диагноза, дозы препарата и пр.
-определяется общий показатель, на основании которого определяется эффективность лечения.
2.Поиск информации
-все адекватные исследования
- журналы, запросы исследователей, производителей ЛС, электронные базы данных (интернет)
3.Отбор исследований
- на основании заранее выработанных критериев
- основная проблема-неоднородность исследований
4.Обобщение результатов мета-анализа
Так, логотипом Кокрановского сотрудничества является символическое изображение МА 7 РКИ по оценке эффективности стероидов беременным при преждевременных родах. Только в 2 из 7 испытаний была показана статистически значимая польза (по выживаемости новорожденных), но МА доказал эффективность данного вмешательства. Из данного МА следовало, что назначение стероидов матерям снижает вероятность смерти новорожденных на 30—50% по сравнению с контролем.
ВОПРОС: ЧТО ТАКОЕ КОКРАНОВСКОЕ СОТРУДНИЧЕСТВО?
Подготовкой систематических обзоров занимается всемирно известное Кокрановское Сотрудничество врачей (названо так в честь английского эпидемиолога А. Кокрана, впервые сформулировавшего концепцию ДМ), в настоящее время подготовлено 716 обзоров по всем областям медицины. Это международная организация основана в1992г. Дж.Чалмером, Целью работы ее является оказание помощи в выборе информированного решения в области здравоохранения путем подготовки и распространения СО об эффекте проведенных исследований. Число обзоров быстро растет – примерно на 50% в год [11, 14]. Кокрановское Сотрудничество является ведущим учреждением по составлению СО. В составе существует отдел координации различных обзорных групп по интересам и сетям. Работает более 3000 сотрудников, имеет представительства в разных странах, 15 центров в мире. Ассоциация действует в виде сети сообщающихся центров в различных странах. Кокрановское Сотрудничество собирает рефераты публикаций о контролируемых и рандомизированных клинических испытаниях, отвечающих современным стандартам качества их проведения. Таким образом, подготавливается еще один вторичный информационный продукт, освобождающий врача от необходимости критической оценки большого количества публикаций и представляющий уже “отфильтрованные” исследования.
Этапы составления систематического обзора:
Поиск всех публикаций по теме обзора
Выявление из всех имеющихся публикаций наиболее надежных в плане строгости методики
Оценка соответствия статьи заранее установленным критериям качества
Объединение результатов исследований:
- качественное
- количественное - мета-анализ
Оценка результатов.
ВОПРОС: ЧТО ТАКОЕ МЕТА АНАЛИЗ?
Мета-анализ - количественный анализ объединенных результатов нескольких клинических исследований одного и того же вмешательства при одном и том же заболевании
Мета-анализ (МА) является стандартом оценки других подходов к обобщению литературы. При проведении МА для обобщения используется результаты многих испытаний, иногда противоречащих друг другу. Увеличение размера выборки обеспечивает большую статистическую мощность (чувствительность). Результаты нескольких рандомизированных исследований по какой-то проблеме могут объединяться. Существует три основных этапа выполнения МА. Первое - выявление всех имеющихся по теме статей, наиболее надежных. Второе - оценка соответствия статьи заранее уставленным критериям: метод исследования, способ сбора данных, количество пациентов. Третий этап - объединение количественных результатов многих исследований, при этом формируется одно большое исследование с более высокой статистической мощностью, чем отдельное исследование. Каждое отдельное исследование «взвешивается» в зависимости по размеру выборки, исследование с большим числом наблюдения получает больший вес, чем исследование с меньшим числом. В результате такого синтеза информации удается объективно, на основе статистических выкладок, оценить степень полезности различных лечебных, диагностических и профилактических вмешательств. Результат МА представляется виде графика на котором показаны как результаты исследований, так и обобщенный результат эффекта [15, 19].
Преимущества МА:
получение достоверных результатов;
устранение возможных ошибок;
точность оценок;
прозрачность.
Сложности при составлении МА:
выявление и отбор исследований;
неоднородность представленной информации;
вероятность потери важной информации;
неадекватный анализ сравниваемых подгрупп;
неадекватный анализ чувствительности метода.
Обычно преподаватели нашей кафедры при разборе темы по вторичным методам исследования в клинической эпидемиологии разбираем ряд примеров МА в виде лесного графика, рассказывая предварительно основные принципы анализа нормограммы. Студенты понимают в результате такого занятия, что даже статьи на английском языке становятся более понятными и «читабельными», если сопровождается графическим изображением МА.
ВОПРОС: КАКИЕ ЭТАПЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ НУЖНО ЗНАТЬ?
Освоение практикующими врачами технологии доказательной медицины и дальнейшее ее использование сводится к приобретению навыков, которые представляют 5 ключевых этапов технологического процесса: правильно оценить ситуацию, сформулировать клинический вопрос и определить его вид (профилактика, прогноз, терапия, диагностика и т.д.), сформировать стратегию поиска, эффективно осуществить поиск имеющихся доказательств, которые позволят ответить на поставленный вопрос, критически оценить доказательства на предмет достоверности результатов, их эффективности и клинической пользы, применить полученные выводы в медицинской практике, осуществляя экспертизу и учитывая индивидуальный подход к пациентам, оценить полученные результаты, провести анализ осуществленных этапных действий и принять решение по их дальнейшему использованию в практике.
1.Правильный вопрос, на который возможен ответ(спроси)
2.Поиск сведений (доказательств) (приобрети)
3.Критическая оценка сведений (оцени)
4.Интеграция полученных сведений с известными особенностями пациента (примени)
5.Оценка действенности и эффективности проделанного (измерь)
Наши студенты используют схемы этапов доказательной медицины как алгоритм в самостоятельной работе, т.е. для принятия клинических решений[9, 13].
Первый этап доказательной медицины
Студенты-медики, особенно на младших курсах, довольно редко обращаются к оригинальным медицинским статьям. Причин тому несколько, однако, основная заключается в том, что им не требуется брать на себя ответственность за ведение больных и решать связанные с этим проблемы. Даже при использовании учебных программ, базирующихся на решении конкретных задач, студентов в первую очередь интересуют нормальная физиология человека и общие патофизиологические механизмы развития отдельных заболеваний или состояний. После знакомства с основными принципами наступает черед изучения прогноза, существующих методов диагностики и лечения. И наконец, при столкновении с проблемой, значимой для конкретного больного, студенты начинают интересоваться такими вопросами, как, например, особенности течения сахарного диабета, причины возникновения полиурии у данного больного и возможная тактика лечения.
Напротив, опытные врачи, которым ежедневно приходится брать на себя ответственность за принимаемые клинические решения, задаются вопросами совсем другого характера. Их скорее интересуют не принципы диагностики того или иного заболевания, а интерпретация результатов конкретного диагностического теста; не общий прогноз при каком-либо хроническом заболевании, а перспективы конкретного больного, не перечень всех существующих методов лечения, а сравнительные преимущества и недостатки двух альтернативных вариантов.
Вопросы, возникающие у студентов, можно отнести к общим вопросам, а у практикующих врачей — к частным. В подавляющем большинстве случаев грамотно сформулировать частные вопросы можно лишь при четком понимании общих вопросов.
Правильно поставленные вопросы служат основой всей доказательной медицины. Хорошо сформулированный вопрос концентрируется на первоочередных потребностях пациента, определяет оптимальную форму ожидаемого ответа, экономит время.
Вопросы подразделяются на базовые (фоновые) и прикладные (фронтальные).
Правильно сформулированный базовый вопрос состоит из двух частей: Корень вопроса (кто, что, где, когда , почему, как) и глагол.
Клинически важные фронтальные вопросы состоит из четырех компонентов (англ. PICO)(таблица 4.):
Patient (problem, population) – пациент и/или проблема
Intervention – вмешательство
Comparison –сравнение (если необходимо)
Outcome – исход
Таблица 4 –Формулирование вопроса по принципу PICO
Пациент (или популяция) |
особенности пациента (возраст, пол, профессия) |
вмешательство |
лечение, диагностика, факторы влияния на организм |
сравнения |
будем сравнивать, плацебо, исключение вмешательства или другой вид вмешательства |
исход |
какова эффективность вмешательства. выздоровление, госпитализация, смерть и т.д. |
Типы клинического вопроса
Лечение - оценка методов лечения. Клинический результат - улучшение состояния здоровья больного или снижение риска развития осложнений
Профилактика – вероятность развития болезни, скрининг.
Оценка факторов риска - оценка возможных побочных эффектов при проведении методов лечения, заболевание или смерть
Диагностика - оценка различных методов диагностики
Прогноз - определение дальнейшего течения заболевания, оценка
Безопасность (побочные эффекты)
Этиология – причины и факторы риска болезни.
У клиницистов есть потребность и в фоновых и во фронтальных знаниях. Их соотношение со временем меняется и зависит прежде всего от опыта лечения определенного заболевания. Когда опыт ограничен, большинство вопросов могут быть фоновыми. С приобретением клинического опыта и ростом ответственности будет увеличиваться количество фронтальных вопросов.
Опыт показывает, что следует правильно сформулировать вопросы по семи причинам.
Правильно сформулированные вопросы помогают использовать драгоценное время на доказательства, которые непосредственно релевантны к клиническим нуждам пациентов.
Они помогают использовать драгоценное время на доказательства, которые непосредственно отвечают специфическим потребностям знания или потребностям студентов.
Они могут предложить высокопродуктивные стратегии поиска.
Они предлагают форму, которую могли бы принять полезные ответы.
При направлении пациента на консультацию или при приеме посланного больного на консультацию помогают большему взаимопониманию с коллегами.
Помогает студентам лучше понять содержание излагаемого материала, а также моделирует некоторые адаптивные процессы для пожизненного обучения.
Когда находятся ответы, знания расширяются, любопытство удовлетворено, когнитивный резонанс восстановлен.
Обучение навыкам задавать вопросы можно объединить с любым клиническим обучением прямо у постели больного или в другой ситуации, и это не занимает много дополнительного времени. На формулирование вопроса уходит меньше минуты, а для практикования студентов в постановке вопроса обычно требуется 2-3 мин.
Когда студент сформулировал вопрос, нужно проследить, как он продвигается к клинически полезному ответу. В дополнение к методам сохранения вопросов существует тактика, называемая «образовательный рецепт» или «матрица» (таблица 5).
Таблица 5 – Образовательный рецепт
R Образовательный рецепт |
|
Имя пациента: |
Обучаемый: |
Клинический вопрос из четырех частей |
|
Целевое заболевание: |
|
Вмешательство: |
|
Сравнение: |
|
Исход: |
|
Время и место исполнения: |
|
В первый год обучения студентов мы не применяли «матрицу» составления вопроса, что послужило причиной того, что почти все вопросы, сформулированные студентами, были фоновыми. К тому же трудности у студентов возникали с определением исходов. Например, часто студенты могли формулировать вопрос следующим образом: Какова эффективность скрининга рака молочной железы при помощи маммографии? Как видно из сформулированного вопроса, в нем есть три компонента из PICO: проблема – рак молочной железы, вмешательство – проведение скрининга при помощи маммографии. Но результат, исход вмешательства из этого вопроса нельзя сформулировать: согласитесь, измерить эффективность трудно. Правильнее сформулировать вопрос, например, следующим образом: каков процент выявления рака молочной железы на ранней, операбельной стадии при помощи скрининга маммографией по сравнению с самообследованием? В последующем при применении образовательного рецепта облегчилась работа студентов в формулировании прикладного вопроса по принципу PICO. Также студентам можно подсказать, что клинически важные вопросы по принципу PICO лучше формулировать, начиная с измеримых, подсчитываемых результатов, исходов.
Второй этап доказательной медицины.
Поиск данных. При этом возможны два режима поиска - оригинальных исследований и прошедших методический отбор и опубликованных в журналах и компьютерных базах ДМ. Оба этих режима имеют свои плюсы и минусы. Поиск в базах, предназначенных для ДМ (ACP JournalClub, Cochrane Collaboration DataBase, другие журналы и журнальные секции, посвященные ДМ) обычно значительно проще, иногда позволяет найти данные, отсутствующие в других источниках и структурированность источников облегчает их критическую оценку. Негативная сторона включает их неполноту (отсутствие систематического обзора по данной теме отнюдь не означает, что работа в этой области не проводилась), меньшую доступность (в сравнении с Medline), сложность найти работу, соответствующую конкретному пациенту и тот факт, что данные могут устареть к моменту публикации. базы Medline, EMBASE, "Российская медицина") Поиск оригинальных данных (позволяет найти самые свежие исследования, сформулировать запрос таким образом, что будут выявлены работы, наиболее точно отвечающие на клинический вопрос, предлагает достаточно высокую доступность библиографических баз и позволяет врачу получить собственное представление о материале. Негативной стороной является значительно большие затраты времени на обучение поиску, большие объемы материала, который необходимо просмотреть (при недостаточно специфичном запросе) и возможность потери информации. Используемая стратегия должна зависеть от того, как сформулирован вопрос. Ответы на "базовые" вопросы лучше искать в базах данных ДМ, тогда как "прикладные" вопросы больше приспособлены для запроса к базе библиографических данных общего назначения. Однако в любом случае врач должен быть готов переключаться между режимами поиска.Это необходимо, чтобы научиться распознавать проблему, понять проблему, суметь манипулировать ей и лучше понять самих себя.
Но сведения в руководствах и учебниках к моменту выхода издания в свет успевают существенно устареть; а авторитетные специалисты могут расходиться во мнениях . А потому мы предлагаем своим студентам новые принципы поиска информации. Благодаря появлению электронных средств стал доступен экономный и исчерпывающий поиск современной информации.
Новые источники информации: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, Best Evidence, РиbMed, MedMir.
При поиске ответа на частный, правильно сформулированный клинический вопрос лучше всего начинать с тех баз данных, в которые включаются только материалы, отвечающие определенным критериям методологического качества, например Best Evidence, Cochrane Library или Clinical Evidence. Использование специальных критериев ("фильтров") обеспечивает включение в базу данных исследований высочайшего методологического качества. Эти базы данных организованы таким образом, чтобы максимально облегчить поиск необходимых сведений.
Учебные базы данных. При поиске ответов на вопросы общего характера вряд ли пригодны электронные источники информации, в которых используются методологические "фильтры". Целесообразнее обратиться к постоянно обновляемым учебным базам данных, включающим в себя большой объем информации. Примером таких информационных ресурсов служат базы данных UpToDate и Scientific American Medicine. Статьи в них содержат подробные библиографические списки, что позволяет определить время написания того или иного раздела учебника; более того, читатель может ознакомиться с текстом оригинальных публикаций. Среди других учебных баз данных, доступных в электронном виде, стоит упомянуть Harrison's Principles of Internal Medicine; с ее помощью можно найти ответ на многие общие вопросы. Появились также медицинские учебники, существующие только в Интернете (например, emedicine). По мере увеличения удельного объема доказательной информации, обновляющейся почти сразу после появления новых данных, электронные информационные ресурсы становятся все более важным источником для поиска ответов как на частные, так и на общие вопросы.
MEDLINE. Эта библиографическая электронная база данных организована и поддерживается Национальной медицинской библиотекой США. Обращение к ней позволяет наиболее эффективно решать четко сформулированные частные клинические вопросы.
Best Evidence. Вэтой базе данных можно быстро найти систематические обзоры и оригинальные статьи, необходимые для решения частного клинического вопроса. Она доступна как на компакт-дисках, так в Интернете, и представляет собой объединенную электронную версию двух печатных журналов ACP Journal Club и Evidence-Based Medicine, содержащих предварительно обработанную информацию. В январе 2000 г. в Северной, Южной и Центральной Америке эти журналы были объединены в одно издание АСР Journal Club; с тех пор Evidence-Based Medicine выходит только за пределами США. Редакционная коллегия этих изданий осуществляет регулярный систематический поиск исследований, характеризующихся высоким методологическим качеством и клинической значимостью (особенно тех из них, которые посвящены диагностике и лечению самых распространенных заболеваний и состояний), в 170 медицинских журналах.
АСР Journal Club и Evidence-Based Medicine содержат структурированные рефераты высококачественных исследований и комментарии специалистов с обсуждением перспектив практического использования полученных результатов. В разделе базы данных BestEvidence, озаглавленном Other articles noted ("Другие статьи"), врач может найти данные, полученные в исследованиях достаточно высокого методологического качества, но признанные менее достоверными.
Cochrane Library. Кокрановское сотрудничество (Cochrane Collaboration) представляет собой международную организацию, в задачи которой входят подготовка, проведение и распространение систематических обзоров, посвященных оценке эффективности и безопасности различных медицинских вмешательств, а также создание электронной базы данных, позволяющей осуществлять быстрый поиск необходимой информации. Эта база (CochraneLibrary) включает в себя главным образом систематические обзоры РКИ, посвященные оценке различных аспектов лечения. Результаты других исследований (например, посвященных изучению новых методов диагностики или прогноза) в ней практически отсутствуют. Cochrane Library публикуется на компакт-дисках и на сайте в Интернете, обновляется ежеквартально и состоит из 3 основных разделов.
Первый из них - база данных Кокрановских систематических обзоров
(Cochrane Database of Systematic Reviews — CDSR), содержит исчерпывающую информацию обо всех систематических обзорах, подготовленных членами Кокрановского сотрудничества, а также о протоколах незавершенных обзоров. Второй раздел, база данных обзоров, посвященных оценке эффективности вмешательств (Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness — DARE), включает в себя систематические обзоры, которые были выполнены не входящими в Кокрановское сотрудничество авторами. Этот раздел представляет собой самостоятельный информационный ресурс и доступен не подписавшимся на Cochrane Library пользователям по адресу http://nhscrd.york.ac.uk; кроме того, он позволяет осуществлять поиск исследований, посвященных оценке экономических и технологических аспектов оказания медицинской помощи.
Третий раздел, реестр контролируемых испытаний (Cochrane Controlled Trials Registry — CCTR), содержит постоянно пополняющийся перечень клинических испытаний, выявленных членами Кокрановского сотрудничества в различных источниках, в том числе в библиографических базах данных MEDLINE и EMBASE/Excerpta Medica, посредством ручного поиска и изучения библиографических списков в оригинальных статьях и обзорах.
UpToDate. UpToDate представляет собой обширную учебную базу данных. Она существует только в электронном формате, поскольку в печатном виде была бы слишком объемной. В отличие от Best Evidence и Cochrane Library при подготовке этой базы данных не применяются специальные строгие критерии методологического качества; однако UpToDate содержит много высококачественных исследований, отобранных составителями разделов.
Clinical Evidence. База данных Clinical Evidence выпускается издательской группой BMJ и одним из американских медицинских обществ American College of Physicians — American Society of Internal Medicine; эта база построена по тому же принципу, что и UpToDate, однако при ее составлении в меньшей степени учитывается мнение экспертов. Clinical Evidence доступна в печатном и электронном виде. Эта база данных представляет собой не учебное руководство, а краткий анализ самых современных знаний о профилактике и лечении наиболее распространенных и клинически значимых заболеваний или состояний; при этом особо оговариваются случаи, когда информация отсутствует или неубедительна. Clinical Evidence выпускается два раза в год, в том числе на сайте в Интернете (www.evidence.org).
Наконец, многие сайты созданы и поддерживаются такими известными организациями, как, например, Сайт Центра Атеросклероза, Антибиотик.ру, Американское общество по борьбе с раком (www.cancer.org) или Американская диабетическая ассоциация (www.diabetes.org). Обращение к этим специализированным сайтам представляет собой еще один источник необходимой информации.
Данный этап очень актуален для студентов для дальнейшего обучения в ВУЗЕ и в последующей работе. Большинство сайтов с доказательной базой англоязычные и на платной основе, что затрудняет работу с ними.