2. Плазматическая мембрана – первичная мишень действия ксенобиотиков.

Первичной мишенью биологического действия ксенобиотиков на клеточном уровне является плазматическая мембрана. В основе взаимодействия ксенобиотиков с мембранами клеток и наступающих в результате этого функциональных сдвигов лежит модификация мембранных структур (или систем, непосредственно связанных с происходящими на мембранах процессах). Говоря о мембранотропном действии ксенобиотика (или любого химического реагента), имеют ввиду прямую или косвенную (опосредованную) модификацию мембранных структур.

В первом приближении можно выделить следующие типы мембранотропности ксенобиотиков.

Во-первых, мембранная рецензия. В этом случае вещество не проникает внутрь клетки, а избирательно накапливается в мембранах или специфически связывается. Таким образом, можно говорить о прямом мембранотропным эффекте.

Во-вторых, вещество стимулирует или угнетает биосинтетические мембранные процессы (активность ферментов, скорость синтеза белков,

липидов и т.д.). Первичность и опосредованность эффекта оценивается конкретно в каждом случае.

В-третьих, изменение под влиянием ксенобиотиков транспортных свойств мембраны. Мембранотропность такого рода может быть прямой опосредованной.

В-четвертых, мембраннотропностъ ксенобиотиков может определяться функциональным взаимодействием с веществами, механизм действия которых на мембранном уровне хорошо известен.

Мембранотропное действие ксенобиотика в значительной мере связано с его поверхностной активностью, т.е. наблюдаемые эффекты определяются способностью некоторых структур молекулы веществ внедряться в липидный слой мембраны. Соединения, молекулы которых частично гидрофильны и частично гидрофобны, называются амфифильными. Типичными предстввителями амфифильных соединений являются поверхностно-активные вещества (ПАВ).

Благодаря амфифильным свойствам молекулы ПАВ будут встраиваться в бислой биологической мембраны своими неполярными углеводородными цепями, оставляя снаружи в водном растворе полярную часть. Адсорбируясь на поверхности, они способны в значительной мере изменять физико-химические свойства мемебран и, в первую очередь, ее проницаемость к различным веществам. Характер вызываемой модификации мемебранной проницаемости зависит от вида и концентрации химического соединения.

3) Транспорт ксенобиотиков через биол мембраны

формы прохождения ксенобиотиков через мембраны: пассивная диффузия; облегченная диффузия, активный транспорт веществ. Активный транспорт веществ, осуществляемый за счет сопряжения термодинамических градиентов.

Основные механизмы переноса веществ через биологические мембраны различают пассивный и активный транспорт.

Пассивный транспорт. При пассивной диффузии ксенобиотики проходят через мембрану в результате случайного молекулярного движения, и величина потока линейно зависит от концентрации и коэффициента проницаемости мембраны для данного вещества.

Гидрофобные группы способствуют увеличению проникающей способности, полярные - ее уменьшению.

Пассивный перенос - это движение вещества по градиенту электрохимического потенциала без затраты энергии.

Облегченная диффузия. Вещества, нерастворимые в липидах, с размером молекулы более 0,3-0,4 нм, не диффундируют через мембраны. Облегченная диффузия происходит по градиенту концентрации без затрат энергии и относится к пассивному транспорту.

Перенос веществ через мембрану может идти пассивным и активным путем. При пассивном поступлении веществ через мембрану основой переноса является диффузия. Скорость диффузии зависит от толщины мембраны и от растворимости вещества в липидной фазе мембраны. Поэтому неполярные вещества, которые растворяются в липидах, легче проходят через мембрану.

Активный транспорт. Активный транспорт веществ либо осуществляется за счет сопряжения электрохимических градиентов, либо выполняется АТФазами. Активный перенос происходит с затратой энергии и идет против градиента электрохимического потенциала.

Существует первичный и вторичный активный транспорт.

Первичный АТ - используется энергия либо АТФ, либо энергия ОВ реакций. Он подразделяется на:

а)электрогенный активный транспорт - первичный активный перенос веществ через мембрану во время АТФазной или ОВ реакциях, сопровождающихся генерацией электрического потенциала

б)электронейтральный активный транспорт - не сопровождающихся генерацией электрического потенциала

Вторичный активный перенос совершается, когда в качестве энергетических источников используются градиенты электрохимических потенциалов других ионов. Приводится в действие за счет энергии, запасенной в градиентах веществ, а не путем прямого гидролиза АТФ.

Пиноцитоз и фагоцитоз. При переносе макромолекул или твердых частиц происходит инвагинация (впячивание или выпячивание) мембраны с последующим образованием пузырьков (везикул), которые сливаются с плазматической мембраной и отрываются во внеклеточное пространство, высвобождая при этом вещества.

Пиноцитоз подразделяется на несколько этапов:

1) адсорбция на мембране молекул вещества;

2) впячивание или выпячивание мембраны, образование пиноцитозного пузырька и отрыв его от мембраны с затратой энергии АТФ;

3) миграция пузырька внутрь протопласта, органеллы или наружу; 4) растворение мембраны пузырька (при действии фермента) или просто ее разрыв.