5. Матеріали для до аудиторної самостійної роботи

5.1 Короткий виклад матеріалу.

Системні захворювання сполучної тканини (СЗСТ)– це аутоімунна патологія, що характеризується циркуляцією в крові імунних комплексів, котрі осідають на ендотелій судин і викликають активацію системи комплементу та розвиток васкулітів.

Етіологія цієї групи захворювань остаточно не визначена, але у їх виникненні мають значення бактеріальна та вірусна інфекції, лікарські препарати, фізичні та хімічні фактори, які виявляють генетично детерміновану неповноцінність імунної відповіді - зниження цензорної функції Т-лімфоцитів з розвитком аутоімунної реакції.

Нозологічна форма залежить не від особливостей патогенезу, а від органа "мішені", на який скерований аутоімунний процес.

Найчастіше з цих захворювань зустрічається ЮХА (ювенільний хронічний артрит), який включає в себе ЮРА (ювенільний ревматоїдний артрит), потім склеродермія, системний червоний вовчак (СЧВ), дерматоміозит, системний васкуліт.

На сучасному етапі покращення діагностики системних захворювань сполучної тканини, зокрема можливості виявлення автоантитіл та з‘ясування їх антигенності, дозволяє нам уточнювати клінічний діагноз, проводити диференційну діагностику та корегувати лікування і прогнозувати його результати.

Якщо поставити СЗСТ за їх частотою, то перше місце посідає ЮРА.

Ювенільний ревматоїдний артрит

Ювенільний ревматоїдний артрит - хронічне запальне захворювання суглобів у дітей до 16 років з невідомою етіологією і складним патогенезом, що характеризується неухильно прогресуючим перебігом і супроводжується у деяких хворих залученням внутрішніх органів, нерідко закінчується інвалідизацією.

Серед ревматичних захворювань дитячого віку ювенільний ревматоїдний артрит займає за поширеністю перше місце. Захворювання спостерігають у різних регіонах земної кулі з частотою від 0,05 до 0,6% в популяції. Первинна захворюваність також коливається в значних межах, становлячи від 6 до 19 випадків на 100 000 дитячого населення.

Етіологія ювенільного ревматоїдного артриту дотепер невідома. Серед його причин розглядають сукупність різних факторів зовнішнього середовища (вірусна і бактеріальна інфекції, травма суглоба, переохолодження організму, інсоляція, введення білкових препаратів та ін.)

В основі неадекватної реакції у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит лежить їх «надчутливість до різних факторів зовнішнього середовища», в результаті чого формується складний механізм імунної відповіді, що приводить до розвитку прогресуючого захворювання.

Певну роль відіграє і сімейно-спадкова схильність до ревматичних захворювань. Дослідження останніх десятиліть виявили зв'язок ювенільного ревматоїдного артриту з наявністю у хворих DR-локусу HLA з переважанням DR4 у пацієнтів з системними формами хвороби і DR5 - з переважно суглобовим варіантом хвороби.

Патогенез. Патологічний процес при ювенільному ревматоїдному артриті починається в синовіальній оболонці суглоба з порушення мікроциркуляції і ураження клітин, що вистилають синовіальну мембрану.

У відповідь на перераховані вище зміни в організмі хворого утворюються змінені IgG, які сприймаються власною імунною системою як аутоантиген. Імунокомпетентні клітини, в тому числі плазматичні клітини синовіальної оболонки суглоба, у відповідь виробляють антитіла - анти-IgG. Ці антитіла, названі ревматоїдним фактором, в присутності комплементу взаємодіють з аутоантигеном, і відбувається формування імунних комплексів. ЦІК надають шкідливу дію як на ендотелій судин, так і на навколишні тканини.

У першу чергу страждає синовіальна оболонка суглоба, в результаті чого розвивається артрит. У синовіальній рідині і тканинах суглоба при цьому утворюється надмірна кількість цитокінів макрофагального походження - інтерлейкін-1 і інетрлейкін-6, фактора некрозу пухлин (TNF-а). Інтерлейкін-1 індукує запалення і руйнує хрящ. Цим же властивостіми володіє фактор некрозу пухлин (TNF-а). Інтерлейкін-6 сприяє гіперпродукції білків гострої фази запалення - С-реактивного білка і фібриногену. Відбувається подальша активізація ферментних систем, що руйнують хрящ. Посилення новоутворення судин, або ангіогенез, що виникає внаслідок дії на тканини цитокінів, також підсилює деструкцію хряща.

У процесі запалення в тканинах суглоба формується велике число клітин, що утворюють так званий паннус, або «плащ», що закриває поверхню суглобового хряща, тим самим перешкоджаючи нормальним процесам обміну і посилюючи деструкцію кістково-хрящових утворень.

Згідно з класифікацією з точки зору системності уражень виділяють переважно суглобову, суглобово-вісцеральну та комбіновану (поєднану з іншими захворюваннями) форми ЮРА.

60-75% - суглобова форма

20-25% – суглобово-вісцеральна.

Поєднаний перебіг з іншими системними захворюваннями буває дуже рідко.

За вмістом у сиворотці крові і/або синовіальній рідині ревмотоїдного фактору (РФ) ЮРА поділяють на серопозитивний та серонегативний.

Основні діагностичні критерії ЮРА.

А. Клінічні ознаки

1. Артрит тривалістю 3 місяці та довше

2. Артрит другого суглоба, який з‘являється через 3 місяці чи пізніше після ураження першого суглоба

3. Симетричне ушкодження дрібних суглобів

4. Випіт у порожнину суглоба

5. Контрактура суглоба

6. Тендосиновіїт або бурсит

7. М‘язева атрофія (частіше регіональна)

8. Ранкова скутість

9. Ревматоїдне ушкодження очей

10. Ревматоїдні вузлики

Б. Рентгенологічні ознаки

11. Остеопороз, дрібнозерниста перебудова кісткової структури епіфізів

12. Звуження суглобових щілин, кісткові ерозії, анкілоз суглобів

13. Порушення росту кісток

14. Ураження шийного відділу хребта

В. Лабораторні ознаки

15. Позитивний ревматоїдний фактор

16. Позитивні дані біопсії синовіальної оболонки

Діагноз „класичний” - 8 ознак

„визначений” - 4 ознаки

„вірогідний” - 3 ознаки

Диференціальна діагностика ювенільного ревматоїдного артриту

Диференціальну діагностику ювенільного ревматоїдного артриту слід проводити з ревматичний артрит, реактивний артрит, анкілозивний спондилоартрит, хворобою Райтера.

Таблиця 1. Диференціальна діагностика ювенільного ревматоїдного артриту

назва хвороби	відмінні ознаки
ревматичний артрит	Артрит або артралгії виникають через 2-3 тижнів після перенесеної ангіни Суглоби уражаються симетрично Біль і припухлість тримаються від декількох днів до 2-3 тижнів Артрит проходить без наслідків
реактивні артрити	Зв'язок артриту з певною інфекцією Асиметричне ураження суглобів Позитивні серологічні проби Ефект від антибактеріальної терапії
хвороба Бехтерева	Ранній двосторонній сакроілеіт Повільно прогресуючий моно-, олігоартрит Часто уражається кульшовий суглоб Екзостоз п'яткових кісток HLA-B27
хвороба Рейтера	Зв'язок з хламідійною інфекцією Асиметричний артрит нижніх кінцівок односторонній сакроілеіт оборотність артриту HLA-B27

Лікування ювенільного ревматоїдного артриту.

На сьогодні при лікуванні ЮРА в педіатричній практиці застосовується принцип ”поетапності" - на початку призначають препарати першої групи (НПЗЗ); якщо протягом одного місяця ефект від їх застосування недостатній, призначають препарати другої групи („базисні”- цитостатики). 

Глюкокортикостероїди (ГК). Протизапальний ефект ГК обумовлений тим, що зазна­чені препарати зменшують судинну проникність, гальмують міграцію нейтрофілів до зони запалення, пригнічують активність ЦОГ-2 і, відповідно, синтез протизапальних простагландинів, пригнічують клітинні імунні реакції (імуносупресорний ефект). ГК призначають при наявності генералізованого суглобового процесу і суглобово-вісцеральних формах ЮРА. Застосовуються такі методи терапії ГК: локальне внутрішньосуглобове введення, системне застосування за різними схемами.

Локальне внутрішньосуглобове введення показане при моно- або олігоартриті помірного або високого ступеня активності й переважно при ураженні одного або двох суглобів. Серед ГК, які вводяться внутрішньосуглобово, - дипроспан (бетаметазон), Депо-Медрол (метил-преднізолону ацетат), кеналог (суспензія тріамцинолону), гідрокортизон.

Системне застосування ГК показане при генералізованому суглобовому синдромі, суглобово-вісцеральних формах ЮРА, швидкопрогресуючому перебігу захворювання, який не контролюється застосуванням НПЗЗ і препаратів "базисної" терапії, з частими рецидивами.

При суглобовій формі ЮРА призначають преднізолон у дозі 0,5-0,7 мг/кг, при суглобово-вісцеральних — 0.8-1 мг/кг. Добову дозу преднізолону розподіляють на 2-3 прийоми з урахуванням добового ритму ендогенної секреції глюкокортикоїдів - 2/3 дози призначають у вранішній час ). 1/3 вдень, не пізніше 17 години. Після досягнення ефекту проводять зниження дози: по 1/2-1/4 таблетки преднізолону кожні 5-7 днів до досягнення добової дози 15-17,5 мг. У подальшому зниження дози проводиться не більше ніж на 1/4 таблетки кожні 10-14 днів.

Препарати "базисної" терапії. Їх призначають (Barnes С. G., 1990) при збереженні активності процесу упродовж 6 місяців, незважаючи на постійний прийом НПЗЗ; при появі ознак прогресування захворювання (втягнення до патологічного процесу нових суглобів, виявлення наростання титру РФ; виявлення при рентгенологічному дослідженні ознак деструкції суглобового хряща); потребі у великих дозах гормонів та глюкокортикостероїдній залежності.

Амінохінолонові препарати (делагіл, плаквеніл). Ці препарати чинять протизапальний ефект за рахунок пригнічення синтезу простагландинів, стабілізації лізосомальних мембран, гальмування міграції нейтрофілів; імунотропний ефект - знижують рівень Ц1К та аутоан-титіл; антипроліферативний ефект у зв'язку з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот; дезагрегаційний ефект внаслідок пригнічення адгезії та агрегації тромбоцитів; анальгетичний ефект. Делагіл призначають по 4-5 мг/кг (але не більше 0,25), плаквеніл по 8 мг/кг(не більше0,2) один раз на ніч. Позитивний ефект від амінохінолонових препаратів розвивається через 1-3 місяці, термін призначення цих засобів - не менше 6 місяців. Показаннями до призначення амінохінолонових препаратів є: мінімальний ступінь активності ЮРА (монотерапія), повільнопрогресуючий перебіг ЮРА в ранньому віці, непереносимість інших базисних препаратів. Серед побічних ефектів амінохінолонів - токсична ретинопатія: дитина має бути оглянута окулістом не рідше ніж раз у півріччя.

Метотрексат. Це імунодепресивний препарат з антиметаболічною дією (антагоніст фолієвої кислоти). Препарат призначають в дозі 10 мг/м² один раз на тиждень у два прийоми з дванадцятигодинною перервою, доза препарату збільшується до розрахункової поступово. Ефект настає через один місяць після початку терапії, максимальний - через 3 місяці. При відсутності ефекту протягом 3 місяців препарат відміняють, тривалість терапії при наявності позитивного ефекту становить кілька років, при досягненні клініко-лабораторної ремісії дозу препарату зменшують удвічі. Показанням до призначення метотрексату є високий та помірний ступінь активності ЮРА, неефективність попередньої "базисної" терапії, швидке прогресування хвороби. Метотрексат є препаратом вибору при лікуванні тяжких форм ЮРА. При недостатній його ефективності він може комбінуватися з делагілом або плаквенілом. Серед побічних ефектів метотрексату - ураження ШKT, стоматит, панцитопенія, інфекційні ускладнення.

Препарати золота. D-пеніцилінамін, сульфасалазин мають більший спектр побічних ефектів і в педіатричній практиці застосовуються рідко.

Препаратом резерву при лікуванні тяжких форм ЮРА є циклоспорин А(сандимун)- імунодепресант із селективною Т-супресивною дією.

Засобами імунокоригуючого впливу при лікуванні ЮРА є гемосорбція, плазмаферез.

Доцільне проведення місцевої терапії із застосуванням аплікацій на ділянку суглоба з НПЗЗ, диметилсульфоксидом, новокаїном.

При лікуванні суглобово- вісцеральних форм ЮРА призначають також симптоматичну терапію, характер якої визначається вісцеритом.

Фізіотерапія. Вона є неодмінною складовою комплексною терапії ЮРА. Вибір методу фізіотерапевтичного лікування визначається активністю запального процесу та характером змін у суглобах. Призначають ультрафіолетове опромінення суглобів, фонофорез гідрокортизону, електрофорез із диметилсульфоксидом та анальгіном, новокаїном, гепарином,електромагнітні поля ультра- і надвисокої частот, змінні магнітні поля високої частоти, парафіно-і озокеритолікування.

Обоз'язковим компонентом лікування ЮРА є ЛФК, масаж, кліматотерапія та бальнеотерапія.

Системна склеродермія

Причину склеродермії не з'ясовано. Хоча обтяжена щодо склеродермії спадковість є досить незвичайним явищем, однак генетичні фактори можуть відігравати певну роль у її патогенезі. Важливе значення в патогенезі склеродермії мають ушкодження судин, патологічний метаболізм колагену та імунологічні порушення.

Етіологія та патогенез вивчені недостатньо. До провокуючих чинників виникнення системної склеродермії (ССД) належать: вібрація, тривале переохолодження, контакт з деякими хімічними речовинами.

Захворюваня реалізується на тлі генетичної схильності: встановлено, що ССД асоціюється з НЬА А9, В8, ОКІ, ГЖЗ, ВЗ. Важливе значення у виникненні ССД має носійство антигенів HLA A9, B8, DR3, B3.

Важливу роль в етіології ССД відіграє вірусна інфекція (віруси герпесу), якій притаманна схильність до персистенції. Таким чином, поєднання впливу вірусної інфекції і тригерних факторів може реалізувати маніфестацію ССД за умови генетичної схильності організму до розвитку захворювання.

У патогенезі ССД  головне місце займає фактор надмірного аномального колагеноутворення у зв'язку з порушенням функціонування фібробластів, у тому числі дерми. Ці порушення мають стійкий фенотиповий характер, зумовлюючи неухильне прогресування процесу. Аномальні колагенові волокна та глікозаміноглікани при ССД набувають антигенних властивостей, спричиняючи розвиток аутоімунних реакцій, що ще більше порушує процеси нормального колагеноутворення.

Наявність антинуклеарних антитіл (які пов'язують також з іншими колагенозами й автоімунними хворобами) у майже 90% пацієнтів із системною склеродермією свідчить про роль цих антитіл у патогенезі захворювання. 25-75% пацієнтів із прогресуючою системною склеродермією мають антитіла до Scl-70. (Scl-70 — нуклеарний ензим 1 типу топоізомерази)

Важливою ланкою патогенезу ССД є також порушення мікроциркуляції, обумовлені як змінами судинної стінки, так і змінами гістологічної будови периваскулярної сполучної тканини. Зазначені судинні зміни також реалізуються через підвищення функціональної активності міофібробластів судинної стінки, внаслідок якої розвивається деструкція ендотелію, проліферація гладком'язових волокон судинної стінки, що призводить до облітерації (схильності до спазму) судин, адгезії і агрегації клітинних елементів крові, посилення внутрішньосудинної коагуляції, мікротромбозів. Все це реалізується в клінічній картині ССД генералізованим синдромом Рейно.

Клініка. Стан пацієнтів з цим розладом є досить важким. Найчастіше трапляються два типи уражень:

1) проксимальний склероз кінцівок, який може розпочинатися за відсутності периферичних уражень;

2) склеродермічні зміни шкіри, які починаються з дистальних ділянок кінцівок і можуть швидко поширюватися проксимальні.

У цих пацієнтів трапляється невелика кількість телеангіектазій. Типовими є, однак, феномен Рейно і системні ревматичні, серцеві, неврологічні, шлунково-кишкові і легеневі симптоми.

Антитіла до нуклеарного ферменту топоізомерази 1 типу (Scl-70) виявляють у 25- 75% пацієнтів із дифузною системною склеродермією. Рідкісний варіант цієї хвороби — із дисемінованими телеангіектазіями — супроводжується подібним системним ураженням органів і наявністю антитіл до м'язових волокон (антифібрилларинових).

Ураження шлунково-кишкового каналу є найтиповішою ознакою системної склеродермії, яка трапляється в майже 80% пацієнтів. Дилятація і зниження моторики дистальних двох третин стравоходу може призводити до дисфагії і фагодинії, а також виразкового езофагіту, метаплазм Барретта і навіть стриктури стравоходу. Також може виникати дилятація дванадцятипалої, тонкої і товстої кишок. Такі ускладнення, як псевдообструкція, синдром порушеного всмоктування, закрепи, дивертикульоз, мегаколон, пролапс прямої кишки і знижена рухомість аноректальної зони доволі часто трапляються при хронічному перебігу захворювання.

Первинне залучення гепатобіліарної системи є рідкісним, однак у 16% пацієнтів із КРЕСТ-синдромом і 9% осіб з дифузною системною склеродермією виявляють первинний біліарний цироз. Більшість пацієнтів з первинним біліарним цирозом і КРЕСТ-синдромом мають антицентромерні і антимітохондріальні антитіла.

Залучення у процес легень характеризується прогресуючим дифузним інтерстиціальним фіброзом, який уражує переважно нижні дві третини легеневих полів. Воно пов‘язане із підвищеним ризиком раку легень. Перебіг може варіювати від поступового до швидкого наростання симптоматики. Фіброз викликає рестриктивні зміни із зниженням дихального об'єму і погіршенням дифузійної здатності. З часом це зумовлює виникнення термінальної легеневої гіпертензії — головної причини смерті пацієнтів із КРЕСТ-синдромом.

Доволі рідкісне ураження нирок у пацієнтів із системною склеродермією поєднується з поганим прогнозом. Класична форма характеризується нирковою недостатністю, корчами і швидким настанням летального кінця.

Залучення серця, яке трапляється в 50-70% пацієнтів із системною склеродермією, гістологічне характеризується вогнищевим фіброзом міокарда і некрозом. Склеродермоїдні зміни у волокнах провідної системи можуть зумовлювати аритмії, тоді як ураження перикарда призводитиме до появи випоту в серцевій сумці, рестриктивного перикардиту або, можливо, навіть тампонади серця. Стимулятором фіброзу міокарда може стати вазоспазм дрібних коронарних судин при наявності Рейно-подібного міокардіального феномену.

Артральгії і міальгії трапляються при системній склеродермії і можуть навіть імітувати ревматоїдний артрит. Унаслідок фіброзу навколосуглобових ділянок шкіри виникають суглобові контрактури, трапляються періартикулярні підшкірні кальцифікації. Синдром псевдо-карпального тунелю може виникати внаслідок нейропатії "стискання" через фіброзні зміни сухожильних оболонок. Більшість пацієнтів із тривалим перебігом захворювання страждає від помірної міопатії з слабкістю проксимальних м'язів і патологічними даними електроміограми з підвищеним рівнем м'язових ферментів або без нього.

Діагностичні критерії

1. Склеродермічні ураження шкіри

2. Синдром Рейно, дигітальні виразочки/рубці

3. Суглобово-м'язевий синдром ( з контрактурами)

4. Остеоліз

5. Кальциноз

6. Базальний пневмофіброз

7. Кардіосклероз ( великі вогнища)

8. Ураження травної системи (дисфагія або рефлюкс-езофагіт )

9. Склеродермічна нефропатія

10. Телеангіектазії

11. Антицентромерні або антитопоізомеразні анти-Scl-70 антитіла

Таблиця 2. Діагноз та диференціальна діагностика Діагностичні критерії ССД Американської ревматологічної асоціації

Критерії	Ознаки
Великі	Склеродермічне ураження шкіри (проксимальна склеродермія)
Малі	Склеродактилія, рубці на подушечках пальців, симетричний базальний пневмосклероз

Діагноз вимагає наявності будь-яких трьох критеріїв.

Але відсутність перших двох потребує виключення змішаного захворювання сполучної тканини (синдрому Шарпа).

Лікування. Основною метою при розробці плану лікування ЮССД є уповільнення прогресування хвороби, стабілізація та регрес патологічного процесу, стабілізація стану хворого.

До теперішнього часу не розроблена схема патогенетичної терапії ЮССД, тому при призначенні лікування слід дотримуватися певних принципів:

1. Лікування призначається індивідуально, після обстеження в умовах стаціонару, залежно від клінічної форми, перебігу захворювання, ступеня залучення в патологічний процес внутрішніх органів, клінічних ознак, під постійним лікарським, лабораторним, інструментальним контролем.

2. Етичні проблеми: на період лікування, яке може тривати все життя, потрібні тісний контакт із батьками та дитиною, повні довіра та розуміння пацієнта, його рідних, для тривалого контролю та оцінки стану дитини, ефективності довготривалого лікування, можливості зміни чи заміни лікарських препаратів.

Медикаментозна терапія.

Антифіброзні препарати:

а) D-пеніциламін (Купреніл) активно пригнічує фібринопродукцію. Показанням до призначення D-пеніциламіну є прогресуючий перебіг із дифузною індурацією шкіри та фіброзними змінами внутрішніх органів. Купреніл призначається починаючи з малої дози (50 мг/добу), яка підвищується кожні 3–5 днів та доводиться до 5–8 мг/кг/добу на період 6–12 місяців; при досягненні клінічного ефекту дозу знижують наполовину та продовжують прийом до 2–4 років. Клінічний ефект проявляється позитивною динамікою шкірного синдрому (зменшення індурації), суглобового синдрому, зменшення синдрому Рейно, покращенням трофіки.

б) Унітіол 5% 5–10 мл в/м через день №20 на курс, 2 рази на рік. Унітіол зменшує швидкість достигання колагену та фібриновиникнення.

в) Лідаза 32–64 УО п/ш або в/м чер через день №12, 2 рази на рік. Показаний також електрофорез із ліпазою або використання ронідази у вигляді аплікацій на ділянки контрактур та склеротично змінених тканин.

г) Лонгідаза в/м в дозі 1500–3000 МО курсом від 5 до 15 введень (залежно від важкості захворювання) з інтервалом між ін'єкціями від 3 до 10 днів. Лонгідазу призначають дітям після 12-річного віку. Лонгідаза має ферментативну протеолітичну (гіалуронідазну) активність пролонгованої дії, а також імуномодулюючі, антиоксидантні та протизапальні властивості.

Лонгідаза забезпечує одночасну локальну присутність гідролітичного ферменту і носія, здатного зв'язувати інгібітори ферменту і стимулятори синтезу колагену. Завдяки зазначеним властивостям Лонгідаза має не тільки здатність деполімеризувати матрикс сполучної тканини у фіброзно-гранулематозних утвореннях, але і пригнічувати зворотну регуляторну реакцію, спрямовану на синтез компонентів сполучної тканини. За необхідності рекомендується провести повторний курс через 2–3 місяці. У разі лікування захворювань, що супроводжуються тяжким хронічним продуктивним процесом у сполучній тканині, рекомендується після стандартного курсу тривала підтримуюча терапія Лонгідазою 3000 МО з інтервалом між ін'єкціями 10–14 днів. Лонгідазу можна використовувати для місцевого лікування: для електрофорезу розчин готують на дистильованій воді, для інгаляцій — на 0,9% розчині натрію хлориду

Нестероїдні протизапальні препарати:

НПЗП при артралгіях, вранішній скутості:

а) Диклофенак натрію в добовій дозі 2–3 мг/кг маси тіла у 3 прийоми.

б) Ібупрофен — добова доза 10–15 мг/кг маси тіла на добу у 3–4 прийоми.

г) Мелоксикам (моваліс) — прийом його становить 1 раз на добу у дозі 7,5 мг. Призначається дітям від 12 років.

Стероїдні протизапальні препарати:

Глюкокортикостероїди призначаються при прогресуючому дифузному ураженні шкіри, підгострому та гострому перебігу, явищах високої запальної активності:

ІІ ступінь активності — початкова доза 0,5 мг/кг;

ІІІ ступінь активності — початкова доза 1 мг/кг.

Тривалість призначення початкової дози, спосіб зниженя залежить від стану хворого, але не менше ніж 1 місяць.

Амінохінолінові препарати:

Делагіл 2,5–5 мг/кг маси тіла або Плаквеніл 5–8 мг/кг маси тіла на добу безперервними курсами протягом 6–18 місяців при хронічному перебігу захворювання.

Цитостатики:

при поєднанні ЮССД з ревматоїдним артритом або поліміозитом доцільне призначення Метотрексату:

а) Метотрексат призначається з розрахунку 7,5–10 мг/м² на тиждень, по 2,5 мг через 12 годин.

Блокаторі кальцієвих каналів (при вираженому синдромі Рейно):

а) Нифидіпін (коринфар) 10–30 мг на день під контролем артеріального тиску.

Антиагреганти (для покращення мікроциркуляції):

а) Пентоксифілін (трентал) 0,1–0,3 г/добу за 2 прийоми.

Інгібіторі АПФ при проліферативних змінах у нирках:

а) Каптоприл 0,3 мг/кг один раз на добу;

б) Еналаприл 0,07–0,47 мг/кг за 1–2 прийоми;

в) Лізіноприл 0,08 мг/кг один раз на добу.

Ангіопротектори:

а) Продектин по 250 мг 3 рази на день на 1–2 місяці

Дерматоміозит

Дерматоміозит (ДМ), хвороба Вагнера - Унферріхта - системне прогресуюче захворювання сполучної тканини з переважним ураженням поперечносмугастої мускулатури з порушенням її рухливості, а також шкіри у вигляді еритеми та набряку. За відсутності шкірного синдрому використовують термін «поліміозит». На фоні поліморфної клініки відмічається хвилеподібний, неухильно прогресуючий перебіг хвороби.

У генезі ДМ поряд з генетичною і вірусною теоріями велику увагу приділяють стану зміненої реактивності організму, виникненню імунних та автоімунних реакцій. Проте при ДМ значно рідше трапляються чітко виражені імунологічні порушення, ніж при СЧВ або ССД. У деяких дітей, хворих на ДМ, виявляють антитіла до м’язової тканини, гіпергаммаглобулінемію, АНФ, РФ, хоча і у нижчих титрах, ніж при інших ревматичних хворобах.

Вивчається можливість формування ЦІК, які містять антитіла до м’язової тканини, міоглобіну, відкладаються на базальних мембранах та ендотелії судин і призводять до ушкодження суміжних тканин. Л. О. Ісаєва і М. О. Жванія (1978) виявили люмінесценцію IgG і IgM у лімфоїдних клітинах інфільтрату при активному ДМ у дітей та їх зникнення разом зі зни-женням активності хвороби. Ще більш важливе значення у розвитку захворювання мають порушення клітинного імунітету.

У патогенезі ДМ, і в першу чергу дитячого, велика увага приділяється ушкодженню судин. Генералізація процесу, клінічний поліморфізм, некробіотичні ураження м’язів пов’язані з розповсюдженням капіляритів і васкулітів, ангіопатій. Спостерігається стійке порушення гемодинаміки на рівні мікроциркуляторного русла. Найголовнішим при ДМ є тяжке ураження м’язової тканини, яке характеризується глибоким порушенням аеробного й анаеробного окислення, ферментативного метаболізму, розпадом міофібрил, розвитком дистрофічних і некробіотичних змін.

У літературі обговорюється питання про роль нервово-ендокринних факторів у розвитку дитячого ДМ. Н. Б. Маньковський та співавтори (1968) головною патогенетичною ланкою ДМ визнавали зміни діенцефально-стовбурових утворень головного мозку.

Критерії діагностики

1. Симетрична слабкість м‘язів проксимальних відділів кінцівок ( симптом Говера)

2. Підвищення вмісту в крові м‘язевих ферментів (креатинінкінази, лактатдегідрогенази, аспартаттрансамінази і/або альдолази)

3. Патологічні зміни на електроміограмі (підвищена активність включення, незвичні високочастотні розряди)

4. Ознаки запалення і/або некрозу при дослідженні біопунктату м‘яза

5. Характерний висип на шкірі

Якщо у пацієнта є висип на шкірі та наявні будь-які три інші перераховані ознаки, то діагноз «ювенільний дерматоміозит» можна ставити без сумнівів.

Якщо є висип і дві характерні ознаки, то діагноз «можливий».

При відсутності висипу необхідна тільки біопсія м‘яза для підтвердження діагнозу «поліміозит».

Клініка. Прогресуюча м‘язева слабкість проксимальних відділів кінцівок виникає у 53-96% пацієнтів з дерматоміозитом. Але частіше вони скаржаться не стільки на слабкість скільки на втому (важко підняти руки над головою, зачесатися, встати з крісла). Атрофія м‘язів є лише при тривалому перебігу захворювання.

Паралельно із появою м‘язевої слабкості з‘являється ураження шкіри, і воно є патогномонічним для дерматоміозиту. Макуляра (точкова) або папулярна(вузликова) еритема, що вкриває кісткові виспути ліктів, колін і дрібних суглобів, дуже специфічна і трапляпляється у 70% усіх випадків. Ці вузликові ураження називають "вузликами (папулами) Готтрона” за автором, який першим їх описав. З часом ці зони депігментуються, атрофуються і часто виглядають дещо еритематозними. За відсутності чітких папул їх називають "знаками Готтрона".

Іншим шкірним маркером дерматоміозиту, хоча й не таким явним, є еритемні плями навколо очей. Термін "геліотропна еритема" застосовують для опису цієї блідо-лілової висипки, яка виникає у 60% пацієнтів з дерматоміозитом. У дітей і деяких дорослих вона може бути єдиним шкірним проявом дерматоміозиту. Інтенсивність цього симптому може коливатися протягом дня.

Близько третини пацієнтів мають, особливо на відкритих ділянках тіла, плямисту еритему. Вона може переходити в подібне на пойкілодерматоз ураження тулуба або в хронічну еритему на вилицях. Телеангіектазії проксимальних ділянок нігтів трапляються при дерматоміозиті і поліміозиті так само часто, як і при ураженні сполучної тканини перехресними синдромами.

Неприємним пізнім ускладненням ювенільного дерматоміозиту є загальний кальциноз, при якому кальцій відкладається у фасціях шкіри і м'язів. Залучення шлунково-кишкового каналу. Дисфагія при дерматоміозиті виникає у 12-45% випадків. Вона насамперед зумовлена запальним ураженням поперечно-смугастих м'язів дистальної третини стравоходу.

Симптоми ураження м'язової системи і скелета. Артралгія є типовим раннім симптомом у третини пацієнтів з дерматоміозитом. Важкість артральгії зменшується у міру прогресування слабості м‘язів у пацієнта, крім випадків перехресних синдромів сполучної тканини, при яких можливе прогресування артриту. Додатковими ознаками перехресних синдромів сполучної тканини при дерматоміозиті є синдром сухості і феномен Рейно.

Серцево-судинна симптоматика. Частота ураження міокарда є різною. Патологічну ЕКГ виявляють у 40% пацієнтів з ідіопатичними міопатіями запального генезу, однак аритмії виникають рідко.

Ураження легеневої системи. Серйозним ускладненням дерматоміозиту є прогресуючий легеневий фіброз, який уражає приблизно 10% усіх пацієнтів. Симптомами є задишка і непродуктивний кашель, хоча може виникати й небезпечна для життя гіпоксія, особливо в пацієнтів з важким міозитом дихальних м'язів. Більшість смертей є наслідком дихальної недостатності і кардіоміопатії. Легеневий фіброз, пов'язаний із запальними міопатіями, важко відрізнити від інших типів ідіопатичного легеневого фіброзу, однак він тісно пов'язаний з анти-Jо-1-антитілами.

Діагностика

Рівень ферментів. Найпоширенішим і найнадійнішим діагностичним тестом при дерматоміозиті є визначення рівня креатинкінази (КК) в сироватці. Більшість пацієнтів мають підвищені показники КК на момент звернення, понад 95% хворих мають підвищені показники КК у певні моменти перебігу захворювання. Головним різновидом КК є ММ-ізотип, який віддзеркалює залучення поперечно-смугастої мускулатури. Однак у пацієнтів з хронічною формою захворювання близько 20% КК може належати до серцевого МВ-ізотипу.

Як додаткові засоби для моніторування міозиту застосовують визначення ферментів лактатдегідрогенази, альдолази і аспартаттрансамінази. Рівень альдолази в сироватці, як звичайно, є менш чутливим індикатором, ніж рівень КК в сироватці, однак більш специфічним.

Електроміографія. При тестуванні ураженого м'яза в пацієнтів із дерматоміозитом дані електроміографії (ЕМГ), як звичайно, є патологічними.

Біопсія м'язів. Результати біопсії м'язів часто є помилковими внаслідок похибки при заборі взірця для дослідження, крім тих випадків, коли отримано великі зразки тканин для вивчення. Крім того, біопсії є здебільшого корисними для встановлення діагнозу тільки в активній фазі захворювання. Втім, вони можуть бути корисними для виключення інших причин міозиту, а саме виявлення паразитів, токсоплазмозу і саркоідозу. Ядерно-магнітний резонанс може виявити зони активного запалення при поліміозиті/дерматоміозиті і допомогти в технічно правильному виконанні голкової біопсії.

Рівень автоантитіл. З дерматоміозитом пов'язані численні автоантитіла, специфічні для запального ураження м'язів (табл. 3). Наявність одного з цих автоантитіл у сироватці суттєво підвищує імовірність діагнозу дерматоміозиту або поліміозиту, однак ці тести мають низьку чутливість.

Диференційльний діагноз

Проводити з поліневропатіями,захворюваннями, які супроводжуються ушкодженням нервово-м'язевих синапсів (міастенія), прогресуючими м'язевими дистрофіями (міодистрофія Ерба, Ландузі-Дежерина), ендокринні міопатії, інфекційні міозити.

Лікування

Основою базисної (активної) терапії є кортикостероїди, які застосовуються високими дозами, тривало, без перерви. Препаратом вибору є преднізолон, бо інші (тріамсинолон, дексаметазон) спричинюють міастенічний ефект.

Лікувальний комплекс може підсилюватися цитостатиками, судинорозширювальними засобами, стимуляторами тканинного метаболізму (АТФ, глутамінова кислота), вітамінами групи В, комплексонами (Na2ЕДТА), ксидифоном, розсмоктувальними препаратами, ЛФК, масажем, фізіотерапією.

Для лікування хворих на гострий ДМ з високою і помірною активністю в стаціонарах застосовують преднізолон дозою від 1 до 3 мг/(кг•добу), азатіоприн або циклофосфамід по 1-2 мг/ (кг•добу) протягом 4-6 тиж. При дуже тяжких формах ДМ дози преднізолону збільшують до 3-6 мг/(кг•добу) або проводять пульс-терапію.

У дуже тяжких випадках ДМ, торпідних до звичайної терапії, виправдано застосування плазмаферезу із заміною плазми, яка виводиться, свіжозамороженою донорською (1:1) або меншим об’ємом з добавкою альбуміну, реополіглюкіну, фізіологічного розчину.

Для покращання мікроциркуляції призначають компламін (теонікол) по 75 мг 3 рази на добу. Використовують і антиагреганти (дипіридамол) та ін.

При підгострому перебігу кортикостероїди застосовують разом з індометацином, ібупрофеном, вольтареном та іншими нестероїдними протизапальними препаратами.

Дітям з осифікуючим ДМ (локальний або генералізований кальциноз м’язів) проводять лікування трилоном В або Nа2ЕДТА. Доведена ефективність ксидифону при лікуванні осифікуючого міозиту.

Системний червоний вовчак

Характеризується надзвичайним поліморфізмом клінічної картини.

Дебют – у віці 13-15 років. Частіше хворіють дівчатка.

У патогенезі СЧВ важлива роль належить імунопатологічним механізмам, які призводять до розвитку аутоімунних та імунокомплексних реакцій внаслідок Т-клітинних дефектів та особливостей цитокінової регуляції.

Циркулюючі імунні комплекси ( ЦІК), у складі яких є аутоантитіла, що неконтрольовано утворюються при СЧВ, відкладаються в базальній мембрані судин різних органів та систем - шкіри, нирок, хоріоїдального сплетення. ЦІК спричиняють розвиток запальної реакції через активацію комплементу, міграцію нейтрофілів, вивільнення кінінів, простагландинів із розвитком вторинної альтерації. Зазначені аутоантитіла є антинуклеарними, а також проти інгредієнтів ядра - ДНК, РНК, нуклеопротеїдів клітин| різних тканин та органів, що зумовлює поліморфізм клінічної картини СЧВ.

Морфологічною особливістю хвороби є універсальний капілярит з характерною ядерною патологією і відкладанням імунних комплексів у вогнищах пошкоджених тканин.

При СЧВ спостерігається надмірна продукція особливого, так званого антинуклеарного фактора - макроглобуліну (вовчакового фактора Хазеріка), виявлення якого має діагностичне значення. Він спричиняє специфічні зміни в ядрах багатьох клітин, у тому числі лейкоцитів - ядра втрачають свою базофільність, набрякають, структура хроматину стає нечіткою. У подальшому від таких ядер відокремлюється цитоплазма, а вільні ядра поглинаються нейтрофілами з утворенням так званих вовчакових клітин - LE-клітин. У більшості уражених органів при СЧВ спостерігаються дезорганізація сполучної тканини, фібриноїдні зміни, склероз та судинні зміни.

Найчастіші синдроми:

• суглобовий

• шкірний

• ушкодження серозних оболонок ( полісерозит)

Це класична діагностична тріада – дерматит, артрит, полісерозит

• ураження серцево-судиннної системи

• ураження легень

• ураження шлунково-кишкового каналу

• ураження нирок

• ураження ретикулогістіоцитарної системи

• ураження печінки

• ураження нервово-психічної сфери

Ушкодження суглобів: 80-90% пацієнтів мають мігруючі артралгії або артрити, стійкий больовий синдром, міальгії та міозити. Ушкоджуються переважно дрібні суглоби.

Шкірні прояви: еритематозний висип на лиці („метелик”). Різновиди „метелика”:

1. судинний (васкуліт ний) „метелик”- нестійке, розлите почервоніння з ціанотичним віддінком в середній зоні лиця, котре помилюється при дія зовнішніх чинників (інсоляція, вітер, холод) або хвилювання;

2. „метелик” у вигляді еритеми.

Ушкодження серозних оболонок: класична діагностична тріада – дерматит, артрит, полісерозит- спостерігається майже у 90% пацієнтів.

Ураження серцево-судиннної системи: спостерігається у різні періоди захворювання практично у всіх пацієнтів.

Ушкодження нирок: класичний імунокомплексний нефрит зустрічається у 50% пацієнтів із СЧВ в період генералізації процесу. Цінним діагностичним критерієм „люпус-нефриту” є біопсія нирок. Характерним є ушкодження кубочкової, проміжної тканин та канальцевого апарата. В пунктатах наявні гематоксилінові тільця.

Діагноз та диференційна діагностика 

Діагностика СЧВ грунтується на виявленні головних клініко-лабораторних ознак захворювання, запропонованих Американською ревматологічною асоціацією в 1982 році.

1. Висип по типу "метелика" на обличчі

2. Дискоїдний висип

3. Фоточутливість шкіри

4. Виразки на слизовій оболонці ротової порожнини

5. Артрит двох і більше суглобів

6. Серозит (плеврит, перикардит)

7. Ураження нирок (стійка протеїнурія більше 0,5 г/добу або циліндрурія)

8. Неврологічні прояви (судоми, психоз та ін.)

9. Гематологічні порушення (гемолітична анемія, або лейкопенія, лімфопенія, тромбо­цитопенія)

10. Імунологічні порушення (виявлення LЕ-клітин або анти-ДНК-антитіл, анти-Sm-антитіл, хибно-позитивний тест на сифіліс протягом 6 місяців)

11. Антинуклеарні антитіла (підвищення титру).

Діагноз СЧВ вірогідний при наявності у хворого 4 ознак з 11 як одночасно, так і протягом будь-якого терміну спостереження.

Лабораторні феномени СЧВ:

1. LЕ-феномен: гематоксилінові тільця в мазках крові; "розетка" (скупчення нейтрофілів у вигляді кола навколо гематоксилінового кільця; LЕ-клітин - фагоцит, що вміщує гематоксилінове тільце, зустрічається у 70-80 % хворих на СЧВ в кількості не менше 5 на 1000 фагоцитів.

2. Інші антинуклеарні феномени - виявлення антитіл до ДНК, до цільних ядер, анти- Sm, анти-РНП, підвищення рівня ЦІК, зниження рівня комплементу сироватки.

3. Зміни загального аналізу крові (анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, зсув лейкоци­тарної формули вліво, лімфопенія, збільшення ШОЕ).

4. Зміни біохімічного аналізу крові - гіпергаммаглобулінемія, диспротеїнемія, підви­щення вмісту серомукоїду, СРБ, сіалових кислот, гаптоглобіну, сечовини, креатиніну, амінотрансфераз.

5. Імунологічне дослідження - гіперімуногло6улінемія-G, -М, зниження кількості Т- лімфоцитів, зокрема супресорів, підвищення вмісту ЦІК.

6. Наявність псевдо позитивної RW.

7. Результати біопсії шкіри - атрофія епідермісу, гіперкератоз, фібриноїдний набряк у дермі, периваскулярні інтрадермальні інфільтрати.

Лікування.  Патогенетичне лікування є основним, воно спрямоване на пригнічення розвитку аутоімунного та імунокомплексного процесу; метою лікування є досягнення індукованої ремісії захворюваня, яка припускає відсутність будь-яких проявів СЧВ (Л. В. Глушко, 2004).

Препаратами першого ряду при лікуванні СЧВ є глюкокортикоїди (ГК), які призначають у середній дозі 1-1,5мг/кг (преднізолоном). Лікування ГК у максимальній дозі проводять до досягнення клінічного ефекту протягом 4-6 тижнів (індивідуально) з подальшим зменшенням дози на 1/2таблетки преднізолону на тиждень. Протягом кількох років застосовують підтримуючі дози (2-2,5 мг/кг).

При неефективності терапії ГК, високому ступені активності СЧВ та швидкопрогресуючому перебігу, кортикостероїдній залежності, наявності ускладнень терапії глюкокортикостероїдами необхідне призначення цитостатиків, які: застосовують у поєднанні з середніми дозами ГК. Серед них найчастіше застосовують азатіоприн (імуран) та циклофосфамід у дозі 1-2 мг/кг протягом 6-8 тижнів з переходом на індивідуально підібрану підтримуючу дозу протягом багатьох місяців.

Для досягнення швидкого ефекту, при СЧВ, який перебігає з явищами цереброваскуліту, важкого нефротичного синдрому, застосовують пульс-терапію метилпреднізолоном (внутрішньовенне введення 1000 мг препарату протягом трьох днів одномоментно в 100 мл фізіологічного розчину хлориду натрію).

Одним із сучасних методів лікування СЧВ є синхронізуюча терапія, яка складається з трьох компонентів: 1) плазмафарез - три дні; 2) пульс-терапія циклофосфаном внутрішньовенно крапельно - три дні; 3) пульс-терапія