Сахарного диабета 2-го типа

Основные механизмы развития инсулинорезистентности при ожирении представлены на рис. 8. При ожирении нарушается баланс между образованием и активностью адипокинов, препятствующих развитию инсулинорезистентности, и способствующих ее развитию в пользу последних. Кроме того, при ожирении и систематическом переедании увеличивается содержание свободных жирных кислот в крови. Этому способствует и высокая плотность β3-адренрэргических рецепторов на поверхности адипоцитов при значительно меньшем содержании на поверхности этих клеток рецепторов к инсулину. Таким образом, липолиз, стимулируемый катехоламинами, приводит к повышению содержания СЖК в крови. Гипергликемия также способствует увеличению образования малонил-кофермента А. Это вещество, во-первых, является предшественником для образования липидов, и, во-вторых, осуществляет аллостерическое ингибирование активности фермента карнитин-пальмитоил-трансферазы, который ограничивает поступление в митохондрии длинноцепочечных производных ацил-КоА для их дальнейшего β-окисления.

Препятствуют развитию инсулинорезистентности	Способствуют развитию инсулинорезистентности
Адипонектин Лептин Оментин Васпин Висфатин Этиохоланолоны С-пептид Дегидроэпиандростерон Фрагменты хорионического гонадотропина Инсулиноподобный фактор роста-1	Резистин Глюкокортикостероиды Постоянное повышение содержания свободных жирных кислот в крови Соматотропный гормон Гормоны щитовидной железы Провоспалительные цитокины Хроническая гипергликемия

Рис. 7. Факторы, влияющие на развитие

Инсулинорезистентности

(в соответствии с С.J. Bailey, 2007)

Таким образом, производные ацил-КоА включаются в состав липидов эндоплазматического ретикулума и цитоплазмы клеток, в частности, печени и сердца, что нарушает функционирование этих органелл. В скелетной мускулатуре, наоборот, при избыточном потреблении жиров увеличивается экспрессия генов, кодирующих ферменты β-окисления жирных кислот, но, несмотря на это, метаболизм жирных кислот в скелетных мышцах неполный, и продукты метаболизма жирных кислот накапливаются в митохондриях и нарушать их функционирование. Накопление в клетках печени и мышцах промежуточных продуктов β-окисления жирных кислот сопровождается увеличением концентрации диацилглицерола (ДАГ) в них. Это приводит к активации протеинкиназы С. Одним из важнейших следствий ее активации является фосфорилирование остатков серина в составе рецептора к инсулину или фосфорилирование тирозиновых остатков в составе белков IRS-1 или IRS-2 (Insulin Receptor Substrate, англ.) с последующим нарушением пострецепторных механизмов действия инсулина.

Кроме того, у лиц с повышенной массой тела или ожирением, а также неправильным питанием образуются избыточные количества активных форм кислорода (АФК). Источниками их образования является кислород, потребление которого у пациентов с ожирением повышено. При метаболизме жирных кислот в пероксисомах образуется пероксид водорода, который, при снижении активности каталазы пероксисом, может далее превращаться в супероксидный и/или гидроксильный радикал. Кроме того, АФК образуются в процессе метаболизма ксенобиотиков цитохром Р450-содержащими ферментами; в процессе переноса электронов по дыхательной цепи, а также при активации фагоцитов. Кстати, количество макрофагов M1 в белой жировой ткани у лиц с ожирением существенно возрастает. В высоких концентрациях АФК нарушают активность антиоксидантных ферментов и приводят к развитию «окислительного стресса». В итоге не только нарушаются механизмы пострецепторного действия инсулина, но и развивается дисфункция β-клеток поджелудочной железы с последующей их гибелью. Этот механизм называют «липотоксичностью» (см. рис. 8).

Рис. 8. Важнейшие патогенетические механизмы