Сахарного диабета 1-го типа

Роль генетической предрасположенности. Установлено, что СД1 в 40-50% случаев развивается у лиц, имеющих полиморфизм генов главного комплекса гистосовместимости человека (HLA-DR или HLA-DQ, и, особенно, DR3/4 – DQ2/8), кодирующих II класс молекул лейкоцитарных антигенов человека (HLA). Эти молекулы экспрессируются на поверхности специфических антигенпрезентирующих клеток, в т.ч. макрофагов. Молекулы II класса HLA способны образовывать комплекс с переработанными чужеродными или собственными антигенами, который распознается CD4+ Т-лимфоцитами и активирует их. Помимо этого, генетическая предрасположенность к развитию СД1 объясняется наличием мутаций или полиморфизмом определенных генов, нарушение активности которых сопровождается утратой совершенства механизмов, обеспечивающих иммунологическую толерантность. Итогом таких нарушений является присутствие в организме клона аутореактивных Т-лимфоцитов и/или дефицит, а также функциональная неполноценность регуляторных Т-лимфоцитов (Т-регуляторов). Таким образом, генетическая предрасположенность к развитию СД1 может создавать условия для:

• нарушений распознавания собственных или чужеродных антигенов,

• нарушений представления антигенов антигенпрезентирующими клетками Т-лимфоцитам,

• наличия клонов аутореактивных лимфоцитов,

• уменьшения количества и/или нарушения функциональной активности регуляторных Т-лимфоцитов (Т-reg),

• сочетанного действия вышеперечисленных механизмов.

Роль экзогенных патогенных факторов. Вероятность развития у пациента СД1 зависит не только от генетической предрасположенности, но и от действия на его организм соответствующих факторов внешней среды. Так, еще при неблагоприятном протекании беременности у плода может уменьшаться количество β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы как проявление «адаптивного ответа плода» на действие неблагоприятных факторов. Также установлено, что вероятность развития СД1 возрастает у детей, родившихся путем кесарева сечения, а не через естественные родовые пути. Объяснением этому факту служат, во-первых, данные о испытываемой плодом стресс-реакции при оперативном родоразрешении с увеличением продукции контринсулярных гормонов и гипергликемией, стимулирующей секрецию инсулина с возможным «истощением» или повреждением β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, и, во-вторых, результаты исследований, показывающих нарушения состава микрофлоры кишечника такого ребенка с последующим нарушением функциональной активности Т-регуляторов. Необходимо также отметить, что развитие СД1, как и других аутоиммунных заболеваний, часто ассоциируется с соблюдением «избыточных» санитарно-гигиенических мероприятий, направленных на устранение контакта ребенка не только с патогенными, но и условно-патогенными микроорганизмами. В этих условиях нарушается функция Т-регуляторов, изменяется характер поляризации иммунного ответа и создаются условия для развития аутоиммунных реакций (т.н. «теория гигиены»).

Доказано, что СД1 может манифестировать после перенесенных вирусных инфекций. Имеются сведения о сезонном характере выявляемости СД1 (частота выявления этого заболевания выше в осенне-зимний период). Это можно объяснить следующим: во-первых, вирусные антигены могут иметь сходство с антигенами островков Лангерганса поджелудочной железы (например, белки коксаки-вируса имеют структурное сходство с декарбоксилазой глутаминовой кислоты β-клеток), т.е. присутствует «молекулярная мимикрия». В результате антигенпрезентирующие клетки начинают распознавать и вирусные, и собственные антигены. Во-вторых, при инфицировании вирусами, имеющими тропизм к клеткам поджелудочной железы, развивается их повреждение, а значит, и воспаление. Напомним, что вероятность развития аутоиммунных реакций в организме человека существенно возрастает при воспалении любой этиологии и любой локализации из-за нарушения в этих условиях клональной анергии, а также поликлональной активации лимфоцитов и экспозиции скрытых эпитопов на поверхности молекул собственных антигенов.

Иногда удается обнаружить связь между ранним введением в рацион ребенка коровьего молока и последующим развитием СД1. Это отчасти связано с тем, что сывороточные альбумины, содержащиеся в коровьем молоке, имеют структурное сходство с некоторыми антигенами β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. «Молекулярная мимикрия» способствует аутоиммунному повреждению этих клеток.

Доказано также, что раннее введение в прикорм ребенка продуктов, содержащих глютен, способствует повышению вероятности развития у него СД1. Глютен содержится в злаках, состоит из глютенина и глиадина. При нарушении переваривания глиадина в кишечнике развивается воспаление, являющееся важнейшим звеном патогенеза целиакии (глютеновой энтеропатии). Проницаемость кишечника значительно увеличивается, и в кровь всасывается не только глиадин, но и повышается выраженность бактериальной энтеральной транслокации с последующей эндотоксинемией. Установлено, что глиадин способен откладываться в островках Лангерганса поджелудочной железы и вызывать их аутоиммунное повреждение.

Установлено, что первые клинические проявления СД1 у пациентов чаще выявляются в «темные» месяцы года. Доказана связь недостатка в организме таких пациентов витамина D₃, нарушения представления антигенов лимфоцитам антигенпрезентирующими клетками, а также чрезмерной активации клеток иммунной системы, что свидетельствует о важной роли витамина D₃ в механизмах регуляции активности клеток иммунной системы.