J. Поф и сигнальные пути костного морфогенетического протеина (кмгп)

Классический и устойчивый фенотип ПОФ в виде врожденной деформации больших пальцев стоп и прогрессирующей гетеротопной эндохондральной оссификации дает основания предполагать, что первичная молекулярная патология может быть связана с сигнальными путями костного морфогенетического протеина (КМГП) (Kaplan et al., 1990). Ряд основополагающих открытий свидетельствуют о серьезном нарушении регулирующей функции сигнальных путей КМГП в клетках, взятых у больных ПОФ (Shafritz et al., 1996; Roush, 1996; Gannon et al., 1997; Ahn et al., 2003; Glaser et al., 2003; Hegyi et al., 2003; Serrano de la Peña et al., 2005; Fiori et al., 2006; Shore et al., 2006; Fakada et al., 2007; Kaplan et al., 2007; O’Connell et al., 2007; Shen et al., 2007; Billings et al., 2008).

K. Ген прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии

С целью идентификации хромосомного локуса гена ПОФ был проведен консервативный анализ связей по всему геному на основе субпопуляции из пяти семей с наиболее выраженными и не вызывающими сомнения признаками ПОФ. Такой подход позволил идентифицировать связь ПОФ с хромосомой 2q23-24. Ген, кодирующий активин рецептор тип IA/активин-подобная киназа 2 (ACVR1/ALK2) - КМГП рецептор тип I - был идентифицирован в интервале связи. ДНК секвенирование гена ACVR1/ALK2 выявило, что повторяющаяся гетерозиготная миссенс-мутация в глицин-сериновом (ГС) домене активации (c.617G>A;R206H) происходит у всех больных как спорадических, так и заболевших по линии классической семейной наследственности (Shore et al., 2006; Couzin, 2006; Kaplan, 2006; Kaplan et al., 2007). Недавно были выявлены дополнительные мутации в ГС – домене и в киназа - домене ACVR1 у больных атипичной формой ПОФ (Furuya et al., 2008; Kaplan et al., 2008). Noggin mutations have been reported but are erroneous (Xu M., et al., 2000).

L. Протеиновая модель мутаций, связанных с поф

Гомологическое протеиновое моделирование мутировавших рецепторов дает возможность прогнозировать дестабилизацию ГС домена активации, соответствующего сверхактивности сигнальных путей КМГП, как основную причину эктопического хондрогенеза, остеогенеза и сращения суставов, наблюдаемых при ПОФ (Shore et al., 2006; Groppe et al, 2007). Идентифицированная мутация согласуется с ранее выявленной сверхактивностью сигнальных путей КМГП в клетках, пораженных ПОФ, и создает рациональную основу для понимания природы как послеродовой гетеротопной оссификации, так и врожденных скелетных деформаций, служащих черной меткой этого разрушительного заболевания. Модели структуры протеина разрабатываются для раскрытия механизма меж- и внутримолекулярных взаимодействий в рецепторе - мутанте (Groppe et al., 2007).

Все ГС домены рецепторов КМГП тип I являются главной ареной, на которой происходит фиксация и активация специфических сигнальных Smad-протеинов и фиксации протеина – ингибитора FKBP-12, который препятствует неингибированной бесконтрольной низкоуровневой рецептора КМГП тип ! при отсутствии лиганда (Wang et al., 1996; Chen et al., 1997). ФKКП12 также использует Smad – Smurf комплекс убиквитин - лигазы, который регулирует концентрацию рецептора на мембране (Yamaguchi et al., 2006). Растекающаяся активация передачи КМГП сигналов и накопление рецепторов КМГР тип 1 на клеточной мембране поддерживают при ПОФ абберантную ассоциацию с FKBP12 ПОФ (см. в Kaplan et al., 2007). Одним из путей является изменение взаимосвязей FKBP12 с ГС доменом, что приводит к беспорядочной активности ACVR1/ALK2 (Kaplan et al., 2007). Полученные предварительные результаты убедительно поддерживают такую гипотезу (Shen et al., 2007). Каким образом в действительности мутация R206H в ACVR1/ALK2 нарушает сигнальную функцию КМГП в случае заболевания ПОФ к настоящему времени не ясно, но,

9

вероятно, речь пойдет о нарушении регулирования процессов олигомеризации, интернализации, деградации и/или нисходящей сигнализации, в которых участвует КМГП рецептор. Такие предположения в настоящее время являются предметом интенсивных исследований.