Хронічний міелолейкоз (хмл)

ХМЛ - пухлинне захворювання, виникаюче з ранніх попередників міелопоезу. Його морфологічним субстратом є переважно дозріваючі та зрілі гранулоцити, головним чином, нейтрофільного ряду.

Епідеміологія

Серед усіх гемобластозів ХМЛ займає п'яте місце. Захворювання ХМЛ щорічно складає 1:100000 населення. Зустрічається у всіх вікових групах, але, переважно, у віці 30-50 років. Хворіють однаково як чоловіки та і жінки.

Етіологія та патогенез

У розвитку ХМЛ грають роль різні мутагенні фактори. Значне збільшення захворюваності лейкозами у Хіросимі та Нагасакі припадає на ХМЛ. Крім радіації, має значення і мутагенна для ряду хімічних речовин, а також вродженні дефекти хромосом. У 90-98% випадків виявляється філадельфійська хромосома (Ph'-хромосома).

Клінічна картина

На початку захворювання протікає при незначних або при повній відсутності клінічних проявлень. Деякі хворі відмічають невелику загальну слабість, біль у лівому підреберії. Може виявитися трохи збільшена печінка та селезінка.

Діагноз у цей період виставляється після аналізу крові, проведеного з якогось іншого приводу. Це перша початкова стадія захворювання.

Друга стадія - стадія розгорнутих клінічних проявлень. У цій стадії відмічається прогресування лейкемічного процесу. Зростае загальна слабість, зниження або втрата працездатності, пітливість, зниження апетиту, періодично відмічається субфебрильна температура. Багато хворих скаржиться на болі у кістках (оссалгії), на болі по ходу нервів (невралгії). У рідких випадках спостерігаються явища геморагічного діатезу. Виявляється збільшення печінки та селезінки. Особливо збільшується селезінка, котра може займати більш половини живота. Селезінка щільна. Хвори відчувають тупий біль в лівій половині животу із-за розтягнення селезінковоі капсули. У 50% хворих виникають інфаркти селезінки, викликаючі гострий біль. У такій селезінці можуть відбуватися надриви, розриви. Нередко біль пов'язана з периспленітом. Лімфоаденопатія зустрічаеться рідко.

У хворих можуть виникати болі у животі та диспептичні явища, пов'язані з пошкодженням слизовоі оболонки шлунку та кишечника із-за інтоксикації, крововиливів та появлення виразок. 3 боку серця виникає міокардіодистрофія. Нерідко перебіг захворювання ускладнюється вторинною інфекцією. Особливо часті анемії, можливі плеврити, так як велика селезінка стискує нижні відділи легень, зменшуючи їх вентиляцію та порушуючи кровообіг. Можливий перехід пухлинного процесу з капсули селезінки на плевру. У результаті розпаду великої кількості клітин при значній лейкемії у крові зростає кількість сечокислих солей, що може привести до вторинної подагри та до розвитку сечокаміяної хвороби з нирковою колікою.

Захворювання закінчуеться ІІІ стадією - термінальною. У цій стадії розвиваються всі ознаки інтоксикації - стійке підвищення температури, значне зниження маси тіла, аж до кахексії. Виникає геморагічний синдром, швидко прогресуюча анемія. Відмічається рефрактерність до терапії, схильність до інфекційних ускладнень. У цій стадії спостерігається вихід патологічного кровотворення з розвитком міелоїдної інфільтрації за межі кісткового мозку, селезінки, печінки. 3'являеться лейкозна інфільтрація нирок, легень, плеври, перикарду та інших органів, мозкових оболонок, шкіри (лейкеміди), лімфатичних вузлів. Кров наповнюється бластними клітинами. Виникае так званий бластний криз, при цьому перебіг захворювання схожий з перебігом гострого лейкозу.

На цій стадії відмічаються всі ознаки пухлинної прогресії, котра характеризується:

1) погіршенням загального стану хворого,

2) збільшенням маси пухлини у кістковому мозку, селезінці та ріст її поза органів кровотворення,

3) вираженим пригніченням нормального кровотворення,

4) наповненням крові та кісткового мозку бластними клітинами,

5) резистентністю до проведеної терапії.

Гематологічна картина

У 1 (початковій) стадії спостерігається:

- невеликий лейкоцитоз - до 20-30 г/л лейкоцитів;

- помірна базофілія та еозинофілія - так звана еозинофільно-базофільна асоціація;

- зсув лейкоцитарної формули вліво до міелоцитів, рідше - проміелоцитів;

- анеміі нема;

- часто виявляється тромбоцитоз.

У ІІ стадії (розгорнутих клінічних проявлень) відмічається:

- гіперлейкоцитоз з кількістю лейкоцитів до декількох десятків та сотень г/л;

- еозинофільно-базофільна асоціація;

- зсуз лейкоцитарної формули вліво, частіше до проміелоцитів;

- іноді виявляються одиничні міелобласти;

- кількість зрілих форм зменшується

- помірна анемія або вона відсутня;

- гіпертромбоцитоз, можлива тенденція до тромбоцитопенії.

У ІІІ стадії (термінальній) відмічаються:

- гіперлейкоцитоз, однак можлива лейкопенія;

- наповнення крові самими молодими клітинами - міелобластами, недиференцьованими бластами при бластному кризі (20% та більше);

- еозинофільно-базофільна асоціація;

- зростаюча анемія, що є важливою ознакою тяжкості перебігу захворювання;

• зниження кількості тромбоцитів.

Пунктат кісткового мозку багатий на міелокаріоцити, гранулоцитопоез збільшений переважно за рахунок мієлоцитів та метамієлоцитів, невеликої кількості бластів - 2-7, можливо і більший відсоток. Зменшується кількість клітин еритропоезу. Співвідношення кількості лейкоцитів мієлоідного ряду до еритроцитів - 8-10:1 та більше (у нормі 3:1 або 4:1). Виявляється накопичення тромбоцитів. Характерне збільшення числа мегакаріоцитів на протязі тривалого періоду захворювання.

При бластному кризі у пунктаті кісткового мозоку основну масу клітин складають мієлобласти та недиференційовані бласти.

Відмічається значне зниження активності лужної фосфатази у грануло-цитах.

З великою постійністю виявляеться РH'-хромосома, яка є хромосомним маркером лейкознлх клітин при хронічному міелолейкозі.

Перебіг захворювання

Перебіг ХМЛ частіше хвильоподібний зі зміною рецидивів та ремісій. Однак патологічний процес безперервно прогресує і у термінальній стадії закінчується бластним кризом. Прогноз завжди неблагоприємний. Частіше всього, хворі гинуть від бластного кризу. Вони можуть загинути і від приєднання вторинної інфекції, від крововиливу у мозок, від розриву селезінки, від надмірної кровотечі, наприклад, маточної.

Захворювання частіше закінчується бластним кризом та смерттю у 80-90% випадків. Рідше бластний криз може виникнути через декілька тижнів від початку захворювання. У 2-8% випадків зустрічається Рh'-негативний вариант ХМЛ, при котрому Рh'-хромосома у кровотворних клітинах не виявляється. Перебіг захворювання у хворих з цим варіантом відрізняється великою злоякісністю та малою тривалістю життя.

Діагноз ХМЛ заснований на виявленні характерних змін в крові, спленомегалії. Труднощі виникають тільки на початку захворювання, коли зміни у крові ще незначні.

Диференціальний діагноз слід у таких випадках проводити з лейкемоїд-ною реакцією міелоїдного типу, коли зміни у крові є тільки реакцією кісткового мозку при якомусь інфекційному процесі (сепсіс, нагноювання, туберкульоз та інш.), а також при пухлинах.

На відміну від ХМЛ при лейкемоїдній реакції:

1. Можлива наявність якогось захворювання, з котрим можна пов'язати виникнення лейкемоїдної реакції.

2. При благоприємному перебігу основного захворювання, його припинені зміни з боку крові зникають.

3. У крові відсутня еозинофільно-базофільна асоціація, гіпер-тромбоцитоз. Однак пухлинний процес, котрий викликав лейкемоїдну реакцію, може протікати з гіпертромбоцитозом.

4. При лейкемоїдній реакції мієлограма мало змінена.

5. При ХМЛ лужна фосфатаза лейкоцитів знижена, при злоякісних новоутвореннях вона може бути, звичайно, підвищеною.

У період бластного кризу іноді виникає необхідність у диференціальній діагностиці ХМЛ з гострим. Труднощі пов'язані з тим, що, як указано вище, при ХМЛ може бути дуже невелика тривалість життя, а гострий лейкоз іноді протікає у таких атипічних формах, коли виявляється значна гепато- та спленомегалія, властиві ХМЛ та невластиві гострому.

У таких випадках допомогають деякі різниці у картині крові - відсутність при гострому лейкозі еозинофільно-базофільної асоціації та наявність у лейкоцитарній формулі провалу (hiatus leucemicus) між самими молодими бластними клітинами та невеликою кількістю зрілих клітин при відсутності проміжних форм, а також виникнення з самого початку гострого лейкозу тромбоцитопенії та анемії. Іноді доводиться проводити диференціальний діагноз з цирозами печінки, протікаючими з вираженою спленопегалією.

Лікування

Лікування ХМЛ залежить від стадії захворювання. На початковій стадії, коли самопочуття хворого лишається задовільним, клініко-гематологічні симптоми мало виражені, слід проводити тільки загальнозміцнюючу терапію. Вона включає у себе повноцінне харчування, багате на вітаміни, організацію правильного режиму праці та відпочинку, прогулянка на свіжому повітрі, однак без надмірної інсоляції. Хворі повинні знаходитися під регулярним диспансерним наглядом лікаря.

Основним видом лікування у ІІ стадії захворювання, у стадії розгорнутих клінічних проявлень, є хіміотерапія. Її підключають тоді, коли починається збільшення лейкоцитозу, розмірів селезінки та печінки, погіршується самопочуття хворого. Використовуються такі цитостатики, як мієлосан (мілеран), мієлобромол, гідроксисечовина (гідреа). Це препарати, які вибірково пригнічують міелопоез. Мієлосан, у основному, діє на родопочаткову клітину, у результаті припиняється продукція лейкозних клітин; мієлобромол гальмуе розвиток проліферуючих клітин. Терапія частіше проводиться мієлосаном. Доза мієлосану залежить від величини гіперлейкоцитозу і складає від 2-4 до 6-8 мг/добу. Зниження кількості лейкоцитів відмічаеться після 10 дня від початку терапіі. Нормалізація картини крові, зменшення розмірів селезінки наступае на 3-5 тиждень захворювання. Терапія мієлосаном, як і іншими цитостатиками, проводиться під регулярним контролем аналізів крові. При зниженні кількості лейкоцитів на 50% дозу препаратов знижують, а при кількості лейкоцитів рівному 15 г/л, препарат відміняється, так як після відміни відмічаеться деякий період його післядії. Після цього проводиться підтримуюча терапія мієлосаном шляхом прийому його у дозі 2-4 мг 1 раз на тиждень. Тривалість ремісії після курсу лікування мієлосаном - від 6 місяців до 1,5 років.

Лікування мієлобромолом проводять у випадках недостатньої ефектив-ності мієлосану. Препарат призначаеться у дозі 125-250 мг на день. Нормалізація картини крові відбувається вже через 2-3 тижні від початку терапії, після чого переходять на підтримуюче лікування препаратом у дозі 125-250 мг 1 раз в 5-10 днів. Ремісії після курсу лікування мієлобромолом коротші, ніж після мієлосанотерапіі.

При тривалому прийомі мієлосану та мієлобромолу можливий розвиток лейкопенії, тромбоцитопенії і навіть аплазії кровотворення, тому є необхідним контроль гемограми 1 раз на тиждень. До побічних ефектів відносяться також пігментація та сухість шкіри, тимчасова аменорея у жінок, зниження статевої функціі у чоловіків, рідше - фіброз легень.

У теперішній час багато гематологів визнають препаратом вибору гідроксисечовину (гідрея, літамір). Цей препарат інгібує один з ключових ферментів, що беруть участь у біосинтезі ДНК. Початкова доза препарату - 1600 мг/м² тіла хворого. Вживаеться щоденно усередину. При відсутності ефекту дозу можна збільшити до 3 г на добу. Ефект наступає через 5-6 тижнів. Далі підтримуючу дозу підбирають індивідуально. Гідроксисечовина частіше добре переноситься хворими, однак можливе появлення диспептичних явищ, стоматиту, алергічних реакцій, головних болей, запаморочення. При лікуванні гідроксисечовиною можливе пригнічення функції кісткового мозку.

Ефектівність гідроксисечовини підвищується при її сполученні з a-2-інтерфероном. Механізм антипроліферативної дії a-2-інтерферону до кінця не з'ясований. Допускається, що він здібний блокувати різноманітні онкогени та чинити імуномодулюючий ефект. За даними деяких авторов 5-річна здібність виживати хворих на ХМЛ при лікуванні a-2-інтерфероном достовірно вища, ніж при лікуванні гідроксисечовиною. a-2-інтерферон може застосовуватися або у вигляді монотерапїї, або у сполученні з гідроксисечовиною. Цей препарат вводиться щоденно підшкірно, у дозі 4 млн.од/м² на протязі 10 днів. Потім по 3 млн. од/м² 2 рази на тиждень на протязі 6 місяців. Успішним лікування вважається, якщо зникае Рh'-хромосома.

При бластному кризі проводиться поліхіміотерапія за програмами лікування гострого лейкозу, наприклад, по схемі АВАМП (цитозар, вінкристин, метатрексат, 6-меркаптопурин, преднізолон) або схемі ЦВАМП - ті ж препарати, але замість цитозару вводиться циклофосфан).

Існує точка зору про необхідність після досягнення ефекту проводити консолідуючу терапію у вигляді 5 циклів терапії цитозаром, до якого послідовно підключаються різні цитостатики.

Проводиться і трансплантація кісткового мозку. Її метою є заміна здоровим кістковим мозоком кісткового мозоку хворого після повного знищення лейкозних та здорових кістковомозкових клітин проведенням інтенсивної хіміо- та радіаційної терапії. За даними Ф.Е.Файнштейн, вона забезпечує ремісії у 70% випадків. Є дані, які свідчать про те, що, якщо трансплантація проводиться на протязі першого року від початку захворювання - може наступити клініко-гематологічна ремісія на протязі 5 років і більше, тобто, може наступити клінічне одужання.

Промінева терапія проводиться, головним чином, при значній спленомегалії, при вираженому гіперлейкоцитозі (більше 100 г/л), а також при екстрамодулярних утвореннях, загрожуючих життю хворого, наприклад, у мигдалинах.

Спленектомія проводиться при слідуючих показаннях:

- при вираженому гіперспленізмі;

- при розвитку тромбоцитопенії внаслідок лікування мієлосаном;

- при болях внаслідок периспленіту;

- при тяжкому абдомінальному дискомфорті, пов'язаного з вираже-

ною спленомегаліею;

- при розриві селезінки.

При недостатній ефективності цитостатичної терапії може бути використаним лейкоцитофорез. Цей вид лікування особливо показаний при появленні клінічних ознак стазу у судинах головного мозку, виникаючого внаслідок гіперлейкоцитозу та гіпертромбоцитозу. Вони виражаються у появленні головних болей, відчуття тяжкості у голові, запамороченні, відчуття "приливів", зниженні зору та слуху.

При розвитку анемії, геморагічного синдрому проводяться трансфузії еритроцитарної маси, тромбоконцентрату, введення кровозупиняючих засобів. Іінфекційні ускладнення є показанням для введення антибіотиків.