5. Зміст заняття.

Лейкоз - злоякісні пухлини кровотворної тканини з первинною локалізацією в кістковому мозку і наступною дисемінацією у периферичній крові, селезінці, лімфовузлах і інших тканинах.

Етіологія та патогенез

Етіологія лейкозів з'ясована не повністю. В теперішній час визнається клонова теорія розвитку гемобластозів. Пухлина розвивається у результаті мутаціі однієї клітини кровотворної тканини, у якій виникають хромосомні зміни. Виявляеться анеуплоідія, диплоїдний гіперплоїдний набір хромосом, трисомія, транслокація між хромосомами, причому виявлені різні види транслокацій для певного виду гемобластозу. Яскравим свідоцтвом зв'язку характерної хромосомної аномалії з певним захворюваням є філадельфійська /Рh'/ хромосома, що виявляється у 90-98% хворих хронічним міелолейкозом. Вона утворюється у результаті транслокації частини довгого плеча 22-й хромосоми на 9. При цьому відбувається мутація ранньої поліпотентної клітини - попередниці кровотворення, так як Рh'- хромосома виявляється при даному лейкозі у клітинах усіх ліній кістковомозкового кровоутворения (крім макрофагів та Т-лімфоцитів).

Ця хромосома названа філадельфійською у зв'язку з тим, що вона була виявлена та описана двома вченими – Nowell та Hungerford у 1960 році у Філадельфії.

Які фактори сприяють мутації клітин кровоутворення? Мутація може відбуватися спонтанно. Однак частіше їй сприяє цілий ряд факторов, до числа яких відносяться:

1. Вплив на клітину йонізуючого опромінення. Яскравим підтведженням впливу йонізуючого опромінення на частоту виникнення лейкозів встановлено при вивченні наслідків атомних бомбардувань японських міст Хіросіми та Нагасаки у 1945 році. Серед осіб, які пережили ядерний вибух, кількість людей, що захворіли гострим міелобласним лейкозом, у 11-18 разів перевищувала кількість осіб, які захворіли цим захворюванням у інших містах Японії. Цікаві дані опубліковані патологоанатомами цих міст, які показали, що у багатьох осіб, які вижили після бомбардування цих міст, загинули у послідуючому не від лейкозу, а від інших захворювань, при вивченні іх кісткового мозку були виявлені вогнища лейкозної тканини, тобто, це були особи, що знаходилися на певному доклінічному етапі розвитку лейкозу. Підтвердженням значения йонізуючоі радіаціі з розвитком мутаціі кровотворних клітин є також більш високий відсоток захворювання міелолейкозом осіб тих професій, котрі пов'язані з можливістю опромінення (лікарі-рентгенологи, радіологи, особливо в минулі часи, коли був недостатній захист їх від радіації та інш.); у хворих, котрі отримували лікування опроміненням з приводу еритреміі при лікуванні радіоактивним фосфором, спондильозу, отримуючих для знеболювання рентгентерапію та інш.

2. Вплив ряду лікарських засобів: цитостатиків (циклофосфан, лейкеран, затіоприн, метотрексат та інш.), левоміцетину, бутадіону та інш.

3. Вплив деяких хімічних речовин. Так, наприклад, серед осіб, маючих професійний контакт з бензолом, літучими органичними розчинниками та інш., частіше виникають лейкози, особливо гострий мієлобластний та хронічний мієлолейкоз.

4. У теперішній час припускається роль вірусів у мутації кровотворних клітин. Експериментальні дані говорять на користь здібності вірусів викликати лейкози та лімфоми у багатьох видів тварин, включаючи і приматів. Так, отримані непрямі дані про вірусне походження злоякісної лімфоми Беркитта, викликаної вірусом Епштейна-Барра. Виділено ретровірус С з клітин Т-клітинного лейкозу, названий "вірусом Т-клітинної лімфоми людини". Хоч переконливих даних на користь інфекційного шляху розповсюдження лейкозів немає, однак в останній час з'явились повідомлення про можливість передачі вірусу статевим шляхом, через плаценту, при переливанні крові.

5. Встановлена в експерименті висока мутагенна активність деяких метаболітів триптофану та тирозину, виникаюча при порушеннях обміну цих амінокислот.

6. Певну роль у розвитку гемобластозів грають генетичні фактори. Генетична мутаційна основа зводиться до підвищеної мутабільності клітин. Доказом цьому є:

а) виникнення захворювання у декількох членів однієї сім'ї, частіше у братів та сестер;

б) велика частота виникнення хронічного лімфолейкозу серед певних національно-етничних груп (евреї);

в) вікові особливості частоти різних видів лейкозів. Так, наприклад, гострий лімфобластний лейкоз вражуе, в основному, дітей та людей молодого віку, хронічний лімфолейкоз - переважно чоловіків старших вікових груп;

г) велика частота розвитку лейкозів у осіб з вродженими аномаліями хромосом (хвороба Дауна, синдроми Тернера, Клайнфельтера, синдром Фанконі та інш.);

д) є дані про взаємозв’язок різних антигенів гістосполучення НLА з певними формами гемобластозів.

Велику роль у розвитку гемобластозів грає імунний статус людини. В організмі здорової людини мутація клітин відбувається часто. Клітина-мутант характеризуеться зміною генетичного коду. У результаті вона стає антигеном, розпізнається імунною системою та знищується. При лейкозах не спрацьовують механізми імунного захисту. Одна мутована клітина не знищується. Вона починає проліферувати, не піддаючись впливу механізмів, регулюючих ріст кровотворних клітин. Таким чином, крім підвищеної мутабільності клітин кровотворення, велику роль у розвитку лейкозів грає дефект (у тому числі генетичний) імунних механізмів захисту. Роль імунного статусу у розвитку гемобластозів підтверджується більш високою частотою виникнення лімфом та лімфолейкозів при імуннодефіцитних станах.

У результаті мутації кровотворних клітин, неповноцінності імунних механізмів захисту виникає не контрольована регуляторними механізмами організму проліферація лейкозного клону. У результаті того, що організм перестає регулювати проліферацію лейкозного клону, за вдалим висловленням А.І.Вороб’ева, він починає "боротися за свою скорішу загибель". Джерелом лейкозного клону частіше є найближче потомство стволових клітин. Проліферація клітин виниклого клону може проходити досить бурхливо. Так, за даними деяких учених, одна лейкозна клітина може створити пухлину масою коло 1 кг на протязі 3 місяців. Проліферація пухлинних клітин може відбуватися і повільно (при хронічних лейкозах, доброякісному сублейкозному міелолейкозі, еритремії). При цьому відмічається порушення процесу дозрівання клітин, їх диференціації, коли активне продукуються молоді форми замість належної кількості зрілих клітин. Спочатку виникає один клон клітин. При цьому захворювання протікає доброякісно. На якомусь етапі виникають нові клони, бо клітини першопочаткового клону самі володіють підвищеною здібністю до мутаціі. 3'являються нові мутаційні клони - "дочірні", більш агресивні. При цьому клітини пухлинного процесу стають вже морфологічно та функційно неоднорідними. Захворювання стає поліклоновим.

Найбільш активна проліферація у вогнищах первинного пухлинного росту, тобто у місцях самої системи кровотворення. Поскільки пухлинні клітини при лейкозі, як і клітини нормального кровотворения, здібні виходити у кровоносне русло, виникає раннє метастазування з утворенням патологічних вогнищ спочатку у кровотворній системі, а потім в різних органах та тканинах. Тому виникає системний характер пухлинного росту. Ріст пухлини, зростання якісних змін у ній ведуть до зростання злоякісності, малігнізації - це носить назву пухлинної прогресії.

Важливою стороною морфологічних та клінічних проявлень захворюван-ня є пригнічення нормального кровотворення, що пояснюється декількома факторами:

1. Пригніченням ростків нормального кровотворення зростаючою пухли-ною, механічним її витискуванням.

2. Зниженням харчування нормальних клітин, так як пухлинні клітини "обкрадають" клітини нормального кровотворення.

3. Патологічним впливом пухлинноі тканини на функцію клітин строми кровотворної системи, котрі беруть участь у регуляціі кровотворення.

Самі ранні етапи формування пухлини частіше всього розпізнати не вдаеться. Початок захворювання відносять до появлення перших клінічних проявлень та до виходу пухлинних клітин у кровоносне русло, що характерне для лейкозу. Однак установлено, що прогресуюче їх накопичення в організмі відбувається задовго до клінічних проявлень. А.М.Маuer (1966), за допомогою математичного моделювання показав, що для створення із однієї клітини популяції у 1012 клітин, необхідної для маніфестації лейкозу, потребується 3,5 років. Недарма академік А.Л.Касирський, говорячи про гострий лейкоз, сказав, що ми присутні не при трагічному початку захворювання, а скоріше при його трагічному кінці.

Діагноз гострого лейкозу ставлять на підставі виявлення в кістковому мозку (пунктат з грудини) владних клітин. Іноді їх кількість може становити 10-20%, але тоді в трепанате клубової кісткивиявляють скупчення з багатьох десятків бластів. При гострому лейкозі як в периферичної крові, так і в Мієлограма знаходять так званий лейкемічний провал (hiatus leucemicus) - різке підвищення числа бластів і поодинокі зрілі елементи при відсутності перехіднихдозріваючих форм. Гострі лейкози характеризуються заміщенням кісткового мозку молодими бластних елементами і інфільтрацією ними селезінки, печінки, лімфатичних вузлів, нирок, головного мозку, його оболонок, інших органів, ступінь якої різна при різнихформах лейкозу. Форма гострого лейкозу встановлюється на підставі цитохімічних особливостей бластних клітин. При лікуванні гострого лейкозу цитостатичними засобами нерідко розвиваються аплазія кісткового мозку і панцитопенія. Гострі лейкози в дітеймають деякі особливості. У порівнянні з гострими лейкозами у дорослих вони зустрічаються значно частіше і характеризуються більш широким поширенням лейкозної інфільтрації як в кровотворних, так і в некровотворних органах (за винятком статевих залоз). У дітейчастіше, ніж у дорослих, спостерігаються лейкози з вузлуватими (пухлиноподібними) інфільтратами, особливо в області вилочкової залози. Частіше зустрічається гострий лімфобластний (Т-залежний) лейкоз; мієлобластний лейкоз, як і інші форми гострого лейкозу, виявляється рідше. Особливимиформами гострого лейкозу у дітей є вроджений лейкоз і хлоролейкоз. Гострий недиференційований лейкоз. Він характеризується інфільтрацією кісткового мозку, селезінки, лімфатичних вузлів і лімфоїдних утворень (мигдалини, груповілімфатичні і солітарні фолікули), слизових оболонок, стінок судин, міокарда, нирок, головного мозку, мозкових оболонок та інших органів однорідного вигляду недиференційованими клітинами гемопоезу. Гістологічна картина цієї лейкозною інфільтрації дужеодноманітна. Селезінка і печінка збільшуються, але незначно. Кістковий мозок плоских і трубчастих кісток червоний, соковитий, іноді з сіруватим відтінком. У зв'язку з лейкозною інфільтрацією слизової оболонки порожнини рота і тканини мигдаликів з'являються некротичний гінгівіт,тонзиліт - некротична ангіна. Іноді приєднується вторинна інфекція, і недиференційований гострий лейкоз протікає як септичне захворювання. Лейкемічних інфільтрація органів і тканин поєднується з явищами геморагічного синдрому,розвиток якого пояснюється не тільки руйнуванням лейкозними клітинами стінок судин, а й анемією, порушенням тромбо-цітообразованія в результаті заміщення кісткового мозку недиференційованими клітинами гемопоезу. Крововиливи різного характеру виникають вшкірі, слизових оболонках, внутрішніх органах, досить часто в головному мозку. Хворі помирають від крововиливу в мозок, шлунково-кишкових кровотеч, виразково-некротичних ускладнень, сепсису. Разновідностью недиференційованого гострого лейкозує хлоролейкоз, який зустрічається нерідко у дітей (зазвичай хлопчиків до 2-3 років). Хлоролейкоз проявляється пухлинними розростаннями в кістках лицевого черепа, рідше - в інших кістках скелета і зовсім рідко - у внутрішніх органах (печінка, селезінка, нирки). Пухлиннівузли мають зеленуватий колір, що послужило підставою для такої назви цього виду лейкозу. Забарвлення пухлини пов'язана з присутністю в ній продуктів синтезу гемоглобіну - протопорфірину. Вузли пухлини складаються з атипових недиференційованих клітин мієлоїдногопаростка. Гострий мієлобластний лейкоз (гострий мієлолейкоз). Ця форма гострого лейкозу проявляється інфільтрацією кісткового мозку, селезінки, печінки, нирок, слизових оболонок, рідше лімфатичних вузлів і шкіри пухлинними клітинами типу мієлобластів.Ці клітини мають ряд цитохімічних особливостей: містять глікоген і суданофільние включення, дають позитивну реакцію на пероксидазу, а-нафтілестеразу і хлорацетатестеразу. Кістковий мозок стає червоним або сіруватим, іноді він набуваєзеленуватий (гноєподібного) відтінок (піоїдний кістковий мозок). Селезінка і печінка в результаті лейкозноі інфільтрації збільшуються, але великих розмірів не досягають. Те ж можна сказати і про лімфатичних вузлах. Дуже характерна інфільтрація владними клітинами не тількикісткового мозку, селезінки і печінки, а й слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, у зв'язку з чим виникають некрози в порожнині рота, мигдаликах, зіві, шлунку. У нирках зустрічаються як дифузні, так і вогнищеві (пухлинні) інфільтрати. В 1/3 випадків розвиваєтьсялейкемическая інфільтрація легень («лейкозних пневмоніт»), в 1/3 випадків-лейкозна інфільтрація оболонок мозку («лейкозних менінгіт»). езко виражені явища геморагічного діатезу. Крововиливу спостерігаються в слизових і серозних оболонках, в паренхімі внутрішніхорганів, нерідко в головному мозку. Вмирають хворі від кровотеч, виразково-некротичних процесів, що приєдналася інфекції, сепсису. В останні роки активна терапія (цитостатичні засоби, опромінення, антибіотики, антіфібрінолітіческіе препарати)суттєво змінила картину гострих недиференційованого і мієлобластний лейкозів. Зникли великі некрози в ротовій порожнині і зіві, стали менш вираженими явища геморагічного діатезу. Разом з тим в результаті збільшення тривалості життя хворих гостримлейкозом частіше стали зустрічатися такі внекостно-мозкові ураження, як «лейкозних пневмоніт», «лейкозних менінгіт» і т. д. У зв'язку з терапією цитостатичними засобами почастішали випадки виразково-некротичного ураження шлунка і кишечника. Гострийпроміелоцітарний лейкоз. Його відрізняють злоякісність, швидкість течії і вираженість геморагічного синдрому (тромбоцитопенія і гіпофібриногенемія). Для лейкозних клітин, інфільтруючих органи і тканини, характерні наступні морфологічні особливості:ядерний і клітинний поліморфізм, наявність в цитоплазмі псевдоподий і гранул глікозаміногліканів. Майже всі хворі цією формою гострого лейкозу гинуть від крововиливу в мозок або шлунково-кишкових кровотеч. Гострий лімфобластний лейкоз. Зустрічається значно частіше у дітей (у 80% випадків), ніж у дорослих. Лейкемічних інфільтрація виражена найбільш різко в кістковому мозку, селезінці, лімфатичних вузлах, лімфатичному апараті шлунково-кишкового тракту, нирках і вилочкової залозі. Кістковий мозок губчастих ітрубчастих кісток малиново-червоний, соковитий. Селезінка різко збільшується, стає соковитою і червоною, малюнок її стертий. Значно збільшуються і лімфатичні вузли (середостіння, брижових), на розрізі тканина їх біло-рожева, соковита. Такий же вигляд має і вилочковазаліза, яка сягає іноді гігантських розмірів. Нерідко лейкозних інфільтрат виходить за межі вилочкової залози і проростає тканини переднього середостіння, здавлюючи органи грудної порожнини. Лейкозні інфільтрати при цій формі лейкозу складаються злімфобластів, характерною цитохімічної особливістю яких є наявність навколо ядра глікогену. Лімфобластів відносяться до Т-системі лімфопоезу, чим можна пояснити як швидке розселення бластів в Т-залежних зонах лімфатичних вузлів і селезінки, так ізбільшення їх розмірів одночасно з лейкозною інфільтрацією кісткового мозку. Виявом прогресії лейкозу слід вважати лімфобластні інфільтрати метастатичної природи, що з'являються за межами лімфатичної тканини. Особливо часто такі інфільтратизустрічаються в оболонках і речовині головного і спинного мозку, що називають нейролейкозом. Гострий лімфобластний лейкоз добре піддається лікуванню цитостатичними засобами. У 90% дітей вдається отримати стійку, нерідко тривалу (5-10 років) ремісію. Без терапії протягом цієї форми, як і інших форм гострого лейкозу, прогресує: наростає анемія, розвивається геморагічний синдром, з'являються ускладнення інфекційної природи і т. д. Гострий плазмобластний лейкоз. Ця форма гострого лейкозу виникає з клітин-попередників В-лімфоцитів, здатних до продукції імуноглобулінів. Цю здатність зберігають і пухлинні плазмобласти. Вони секретують патологічні імуноглобуліни - парапротеїнів, тому гострий плазмобластний лейкоз відноситься до групи парапротеінеміческіх гемобластозів. Плазмобластний лейкозних інфільтрацію знаходять в кістковому мозку, селезінці, лімфатичних вузлах, печінці, шкірі та інших органах. Велике число плазмо-бластів виявляється і в крові. Гострий монобластний (Міеломонобластний) лейкоз. Він мало чим відрізняється від гострого мієлобластний лейкозу. Гострий ерітроміелобластний лейкоз (Гострий еритромієлоз ді Гульєльмо). Це рідкісна форма (1-3% всіх гострих лейкозів), при якій в кістковому мозку відбувається розростання як еритробластів та інших ядерні клітин еритропоезу, так і мієлобластів, монобластов і недиференційованих бластів. В результаті пригнічення кровотворення виникають анемія, лейко-і тромбоцитопенія. Селезінка і печінка збільшуються. Гострий мегакаріобластний лейкоз. Одна з найбільш рідкісних форм гострого лейкозу, для якої характерно присутність в крові та кістковому мозку поряд з недиференційованими бластів також мегакаріобластов, потворних мегакаріоцитів і скупчень тромбоцитів. Число тромбоцитів у крові збільшується до 1000-1500 х 109 /л. Природжений лейкоз, що виявляються протягом першого місяця після народження, представляє виняткову рідкість. Зазвичай він зустрічається у формі мієлобластний лейкозу, тече вкрай швидко, зі сплено-і гепатомегалією, збільшенням лімфатичних вузлів, вираженої дифузної і вузлуватою лейкозною інфільтрацією багатьох органів (печінка, підшлункова залоза, шлунок, нирки, шкіра, серозні оболонки). Виражена лейкозна інфільтрація по ходу пупкової вени і портальним трактах печінки свідчить про гематогенному поширенні процесу від матері до плоду, хоча матері хворих вродженим лейкозом дітей рідко страждають на лейкоз. Зазвичай діти вмирають від проявів геморагічного синдрому.