Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

Онкологические заболевания органов пищеварения стали проблемой здравоо хранения в глобальном масштабе.

Вэкономически развитых странах рак толстой кишки и рак поджелудочной железы входят в десятку лидирующих злокачественных новообразований по уровню заболеваемости и смертности (табл. 40.1).

Вполной мере причины развития зло качественных новообразований до сих пор не выяснены.

Основной причиной злокачественной трансформации является генетическая мутация в клетке родоначальнице опу холи, сопровождающаяся нерегулируе мой экспрессией протоонкогенов и/или нарушением функций генов супрессо ров опухолевого роста, что в результате способствует неограниченной пролифе рации клеток потомков.

Вкачестве мутагенных воздействий могут выступать факторы окружающей среды, генетическая предрасположен ность (нестабильность генома), воздейст вие инфекционных факторов.

Типы генетических поломок явля ются в некотором роде специфически ми для определенного вида опухоли. Так, при раке толстой кишки наиболее ранней генетической поломкой, спо собствующей развитию доброкачест венной опухоли — аденомы толстой кишки — является мутация гена АРС; быстрому росту опухоли способствует мутация гена Ki Ras; основной причи ной злокачественного перерождения служит мутация гена р53, в норме от вечающего за программированную ги бель клеток (апоптоз) с опасными из менениями ДНК.

В таблице 40.2 представлены наслед ственные синдромы, при которых наблю дается высокая предрасположенность к развитию множественных опухолей; ча ще всего злокачественная опухоль воз никает в толстой кишке.

Вклад различных фоновых состояний и наследственных факторов в общее число случаев развития рака толстой кишки в популяции различен. Так, случаи разви тия рака толстой кишки на фоне семей

ного аденоматозного полипоза составля ют около 1%, наследственного неполипоз ного рака — 5%, воспалительных заболе ваний кишечника — 1%, отягощенного семейного анамнеза (по развитию рака толстой кишки и аденом) —15—20%. Ос новную долю больных (примерно 75%) со ставляют пациенты со средним уровнем риска без очевидных факторов риска развития рака толстой кишки.

Основные принципы лечения

К радикальным методам лечения пер$ вичной опухоли принадлежат хирурги ческие методы и лучевая терапия. При злокачественных заболеваниях органов пищеварения хирургическое лечение является методом выбора.

Системная химиотерапия при онколо гических заболеваниях органов пищева рения используется, как правило, в ка честве адъювантной терапии — для предотвращения рецидивов опухоли, либо в качестве паллиативного лечения у больных с неоперабельными опухолями.

В последние годы химиотерапия ис пользуется также как неоадъювантная химиотерапия (назначаемая до проведе

ния хирургического вмешательства или лучевой терапии) для уменьшения раз меров и распространенности опухоли, а также объема хирургического вмеша тельства. Результаты неоадъювантной химиотерапии могут дать ценную ин формацию о чувствительности опухоле вых клеток к препарату.

Принятые в настоящее время режимы проведения химиотерапии основаны на результатах клинических исследований.

Результаты рандомизированных ис следований показали, что неоадъювант ная терапия позволяет продлить жизнь больных раком пищевода.

Химиотерапия после хирургического вмешательства (дополненная по показа ниям лучевой терапией) способствует излечению и повышает длительность ре миссии у пациентов, страдающих раком пищевода, желудка, ободочной и прямой кишки.

Комбинированная химиотерапия про длевает жизнь и обеспечивает паллиа тивный эффект у больных карциноидом.

Химиотерапия может оказаться неэф фективной вследствие устойчивости опухолевых клеток к химиотерапевти ческим агентам, приобретенной благода ря спонтанным генетическим мутациям.

Согласно гипотезе Голди—Колдмена, по сле гибели части клеток, чувствитель ных к химиотерапии, происходит селек ция устойчивой популяции. Это явление послужило основой для назначения аль тернирующих и комбинированных ре жимов химиотерапии.

Большинство противоопухолевых пре паратов вводят системно, однако в ряде случаев их можно применять локально (например, путем введения в печеноч ную артерию при опухоли печени).

При опухолях органов пищеварения применяют следующие химиопрепараты

(табл. 40.3).

Стромальные опухоли ЖКТ выявля ются достаточно редко и обладают вы сокой устойчивостью к химиотерапии, использующейся для подавления рос та карцином. Для лечения этих опухо лей рекомендуется применять имати$

ниба масилат, представляющий собой ингибитор тирозинкиназ, патологичес кая активация которых играет роль в поддержании развития стромальных опухолей.

Адъювантная химиотерапия при микрометастазах

Адъювантная терапия позволяет пода вить минимальные проявления болезни в виде микрометастазов, не обнаружива емых методами визуализации, после хи рургического лечения или лучевой тера пии. Особенно высока вероятность воз никновения микрометастазов при выяв лении признаков поражения лимфати ческих узлов или наличии факторов ри ска гематогенного метастазирования (высокий пролиферативный индекс, со судистая инвазия, амплификация онко генов). В этих условиях только систем

ная химиотерапия позволяет подавить развитие микрометастазов.

Хорошим ответом на адъювантную те рапию характеризуется рак пищевода, желудка, толстой кишки. При раке под желудочной железы эффективность различных схем адьювантной терапии исследуется.

Явление зависящего от дозы эффекта подавления развития микрометастазов при адъювантной терапии пока неизве стно и изучается в целях возможного уменьшения дозы ЛС и предупреждения токсических эффектов.

Иринотекан, относящийся к классу камптотеканов — ингибиторов фермента топоизомеразы I — высокоэффективен при метастазах рака толстой кишки. В ходе двух рандомизированных исследо ваний проводилось сравнение эффек тивности иринотекана и схемы 5 фтору рацил+лейковорин в качестве адъю вантной терапии. При этом была выявле на более высокая эффективность ирино текана (в отношении частоты положи тельного ответа, задержки прогрессиро вания, выживаемости больных). Частота побочных действий иринотекана оказа лась выше; среди них преобладали обра тимые диарея и нейтропения.

Капецитабин — предшественник 5 фторурацила — также одобрен для ле чения метастазов рака толстой кишки (положительный эффект отмечается в 25—35% случаев). Применение капеци табина нередко сопровождается побоч ными действиями в виде болезненной сыпи на ладонях, диареи (купируется на фоне симптоматической терапии).

Изучаются новые ингибиторы тимиди латсинтетазы для лечения поздних стадий рака толстой кишки. Эффективность рал титрекседа оказалась примерно такой же, как эффективность комбинации 5 фтору рацил+лейковорин в высоких дозах. Ис пользование липосом позволит улучшить

доставку ЛС к мишеням, уменьшить сис темные побочные эффекты.

Меры при побочных эффектах химиотерапии

Миелотоксический эффект

Токсическое воздействие на костномоз говое кроветворение наиболее харак терно для таких химиотерапевтических ЛС, как алкилирующие препараты с коротким периодом полураспада (цик лоспорин, хлорамбуцил, мефалан), меркаптопурин, метотрексат, прокар базин, 5 фторурацил, антрациклины, винбластин и др. Как правило, в тече ние нескольких недель после окончания химиотерапии клеточный состав крови восстанавливается, однако в период миелосупрессии резко возрастает риск развития тяжелых инфекций и крово течений.

При назначении химиотерапевтических ЛС рекомендуется отдавать предпочтение курсам пульс терапии, а не постоянному применению в течение длительного време ни, так как при этом удается избежать со стояния длительной миелосупрессии.

Для предотвращения негативного вли яния на костномозговое кроветворение используют препараты цитокинов — факторов роста: для стимуляции раз множения клеток миелоидного ряда — колониестимулирующий фактор (КСФ) и гранулоцитарно макрофагальный ко лониестимулирующий фактор (ГМ КСФ), для стимуляции размножения клеток эритроидного ряда — эритропоэ тин. Показано, что препараты КСФ и ГМ КСФ укорачивают период нейтропе нии после проведения химиотерапии в стандартных и высоких дозах. Кроме то го, отмечено, что они способствуют уменьшению степени повреждения сли зистых оболочек.

Эритропоэтин (при сохранении в орга низме достаточных запасов железа) по могает бороться с анемией, сопутствую щей непосредственно самому злокачест венному поражению и химиотерапии. Эффект от введения эритропоэтина во многих случаях отмечается даже при опухолевой инфильтрации костного моз га. Рекомендуется применение более вы соких, чем у пациентов с почечной недо статочностью, доз препарата. Эффект препарата практически отсутствует при исходно повышенном содержании эндо генного эритропоэтина в сыворотке кро ви. Для лечения тромбоцитопении ис пользуют препарат интерлейкина — (ИЛ) 11, однако при лечении глубокой тромбоцитопении он малоэффективен. Применение ИЛ 11 может сопровож даться тяжелыми побочными эффекта ми: нарушениями сердечного ритма, за держкой жидкости в организме, застой ной сердечной недостаточностью.

Препарат фактора роста мегакарио цитов — тромбопоэтина — находится в фазе клинических испытаний; его при менение сопровождается высокой час тотой выработки нейтрализующих ан тител.

Использование факторов роста миело идных клеток или задержка в проведе нии курса химиотерапии, с последую щим самостоятельным восстановлением формулы крови, обычно позволяют со хранить полнодозовый режим введения химиотерапевтических средств.

Перед проведением очередного курса необходимо проводить общий анализ крови (табл. 40.4).

Тошнота и рвота

Возникновение тошноты и рвоты на фо не химиотерапии в основном обусловле ны центральным действием ЛС. Наибо лее тягостные симптомы развиваются при назначении цисплатина, нитрозо мочевины, дакарбазина, а также при комбинированной химиотерапии. Тош нота и рвота появляются обычно на фо не введения противоопухолевого ЛС или спустя несколько часов после его окончания. Развитие тошноты и рвоты также нередко наблюдается после хи рургического вмешательства и лучевой терапии.

Для устранения этих проявлений ис пользуют противорвотные ЛС. Преиму щество следует отдавать антагонистам центральных и периферических 5 НТ (серотониновых) рецепторов — ондансе трону, гранисетрону, доласетрону. Он дансетрон назначают парентерально в дозе 32 мг перед началом химиотерапии; эту же дозу препарата можно вводить повторно парентерально каждые 24 ч или перорально по 8 мг каждые 8 ч. Гра нисетрон назначают внутривенно в дозе 10 мкг/кг за 30 мин до начала химиоте рапии или внутрь по 1—2 мг /сут. Дола сетрон назначают внутривенно в дозе 1,8 мг/кг или внутрь 100—200 мг до начала химиотерапии.

Токсическое поражение слизис9 той оболочки желудочно9кишеч9 ного тракта и кожи

Действие химиопрепаратов на быстро делящиеся клетки обусловливает их ча стое негативное воздействие на эпите лий: у пациента появляется наклонность к образованию афт в полости рта, разви тию диареи, кожной эритемы, вторич

Фармакологическое лечение боли

Лечение боли при злокачественных но вообразованиях остается большой про блемой.

Одним из препятствий для адекватного обезболивания является отсутствие сис

темы для правильной оценки выраженно сти боли лечащим врачом. Остается несо гласованным вопрос о сроках начала при менения наркотических анальгетиков.

Соматическая боль при раке наиболее часто связана с метастазами в кости: разрушением костей и одновременно протекающими остеобластическими процессами, которые сопровождаются выработкой простагландинов и других провоспалительных веществ.

Висцеральная боль при опухолях свя зана с химическим или механическим раздражением болевых рецепторов поло го органа растущей опухолью или растя жением полого органа при его обструкции.

Нейропатическая боль связана с по вреждением рецепторов, волокон или участка ЦНС. Наиболее частые ситуации ее развития в онкологии — поражение поясничного или подмышечного сплете ний, повреждения нервов при операциях.

Боль при онкологических заболевани ях в большинстве случаев связана с про растанием и сдавливанием тканей опу холью; она также может быть обусловле на лечебным вмешательством:

Боль, связанная с хирургическим лече$ нием:

2 фантомная боль.

Боль, связанная с химиотерапией:

2обусловленная полинейропатией;

2боль в промежности (связанная с по ражением слизистой оболочки пря мой кишки);

2стероидный псевдоревматизм;

2асептический некроз кости;

2головная боль;

2боль, обусловленная мононейропа тией.

Боль, связанная с лучевой терапией:

2 при лучевом фиброзе плечевого сплетения;

2при лучевом фиброзе пояснично крестцового сплетения;

2при лучевой миелопатии;

2 опухоли периферических нервов, индуцированные лучевой терапией.

Острая герпетическая и постгерпетиче$ ская невралгия.

Оценка болевого синдрома включает оценку характера, интенсивности, лока лизации боли, условий ее возникновения. Важно проводить опрос родственников пациента, так как некоторые больные склонны преуменьшать боль или замыка ются в себе. Необходимо проводить общий осмотр и неврологическое исследование пациента (боль в спине, одна из наиболее характерных, может сопровождаться признаками компрессии спинного мозга). Необходима оценка психического статуса (в том числе уровня тревожности, выяв ление депрессии, суицидальных мыслей).

ВОЗ предложила трехступенчатый подход к купированию боли, эффектив ный, по данным различных исследова ний, в 69—100% случаев.

Боль → ненаркотические анальгетики (парацетамол, НПВС) ± адъювантная (вспомогательная) терапия.

Сохраняющаяся или нарастающая боль → “слабые наркотические анальге тики” для мягкой и умеренной боли (ко деин, гидрокодон, оксикодон, трамал) + ненаркотические анальгетики ± адъю вантная терапия.

Сохраняющаяся или нарастающая боль → “мощные” наркотические аналь гетики для умеренной и выраженной бо ли (морфин, гидроморфин, фентанил, метадон) ± ненаркотические анальгети ки ± адъювантная терапия.

Препараты, применяющиеся для облегчения умеренно выражен9 ных болей

Парацетамол дает достаточно выражен ный анальгетический эффект, но прояв ляет меньшую, чем НПВС, противовос палительную активность. Средняя доза

650 мг внутрь каждые 4 ч. Парацетамол в особенности показан пациентам с непе реносимостью аспирина, с язвенной бо лезнью, опасностью развития синдрома Рейе. Следует учитывать необходимость тщательного подбора дозы лицам, зло употребляющим алкоголем.

У НПВС, блокирующих синтез про стагландинов, есть эффект “потолка”: при повышении дозы их обезболиваю щее действие не усиливается. Эффек тивность НПВС для отдельных групп па циентов может быть различной. В целом НПВС в качестве обезболивающих ЛС эффективны в 20—40% случаев.

Аспирин — препарат выбора для лече ния умеренно выраженных болей, в ряду НПВС характеризуется высокой аналь гетической активностью. Средняя доза для приема внутрь составляет 325—650 мг каждые 4 ч.

Целесообразно принимать аспирин в энтеросолюбильной оболочке, а также с пищей, антацидами; желательно одно

временно назначать антисекреторные препараты (омепразол 20—40 мг/сут, фамотидин 80 мг/сут ).

НПВС других типов (табл. 40.5) более удобны в назначении (необходима мень шая кратность введения), представляют меньший риск развития гастропатии, ассо циированной с приемом НПВС, чем аспи рин, однако не лишены иных побочных эф фектов: нефротоксичности (острая почеч ная недостаточность, нефротический синд ром, папиллярный некроз, интерстициаль ный нефрит, IV тип почечного тубулярного ацидоза), миелотоксичности, нарушений коагуляции и др. Пациентам, страдающим язвенной болезнью, при необходимости приема НПВС, целесообразно кроме анти секреторных средств, назначать препарат синтетического простагландина Е2.

Мета анализ исследований, в которых оценивалась частота развития желудоч но кишечных кровотечений при приеме различных НПВС, показал, что наиболее

низким этот показатель был при примене нии ибупрофена в дозе не более 1600 мг/сут. При приеме аспирина, индомета цина, напроксена и сулиндака риск разви тия кровотечения оказался выше, а при приеме кетопрофена и пироксикама — наиболее высоким.

Препараты, применяющиеся для облегчения интенсивных болей

Наркотические анальгетики назначают при неэффективности других обезболи вающих средств.

Длительное назначение наркотичес ких анальгетиков сопровождается раз витием толерантности, физической за висимости. Пациентов и родственников необходимо информировать о низком ри ске развития наркотической зависимос ти от наркотических анальгетиков при лечении ими интенсивной боли.

Полные агонисты опиоидных рецепто$ ров включают морфин, гидроморфин, ко деин, оксикодон, гидрокодон, метадон, ле ворфанол, фентанил. Среди них более “слабыми” являются кодеин, гидрокодон, оксикодон, трамал. Назначение полных агонистов опиоидных рецепторов онколо гическим больным предпочтительнее, по скольку сила их действия зависит от дозы.

К частичным агонистам опиоидных рецепторов относится бупренорфин.

Агонисты$антагонисты опиоидных рецепторов: пентазоцин, буторфанола тартрат, налбуфина гидрохлорид. На значение ЛС этого класса противопока зано пациентам, которые уже получают наркотические анальгетики, поскольку возможно развитие острого синдрома от мены и усиление болей.

Для лечения болей при раке целесооб разно избирать наркотические анальгети ки с коротким периодом полувыведения: морфин, гидроморфон, оксикодон, окси морфон, поскольку в этом случае легче

подобрать режим введения. Дозы и режим назначения некоторых наркотических анальгетиков представлены в табл. 40.6.

Необходимо помнить и инструктиро вать родственников больного об основ ных побочных действиях наркотических анальгетиков:

2 угнетении дыхания (слабая степень угнетения поддается лечебному воз действию зрительной и слуховой сти муляции внимания; при снижении ча стоты дыхания ниже 10 в 1 мин требу ется введение налоксона);

2нарушении сознания — эйфория, спу танность, заторможенность (целесооб разно снижение дозы наркотического анальгетика на 25% с увеличением кратности введения, назначение ко феина, других стимуляторов);

2запорах, диспепсических проявлениях (симптоматическая терапия);

2задержке мочи (целесообразно сниже ние дозы наркотического анальгетика, введение налоксона);

2выраженном кожном зуде (введение малых доз налоксона, дроперидола);

2идиосинкразии (наблюдается при пече ночной недостаточности; может выра жаться в развитии печеночной колики).

Трамадол относят к “нетипичным ана льгетикам” с двойным механизмом дейст вия — подобным наркотическим анальге тикам и антидепрессантам. Трамадол можно безопасно сочетать с НПВС; одно временное применение с антидепрессан тами грозит значительным потенцирова нием их действия. При совместном назна чении с успокаивающими средствами и другими наркотическими анальгетиками рекомендуется снижение дозы.

Средства адъювантной обезболивающей терапии

В качестве адъювантной обезболиваю$ щей терапии назначают ЛС, снижающие