Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

2сочетание с первичным склерозиру ющим холангитом.

Предполагается, что раннее развитие ра ка толстой кишки связано как с собственно заболеванием, так и проводимым лечением по поводу НЯК. Ключевую роль играет уси ление пролиферации эпителия, предраспо лагающее к возникновению спонтанных ге нетических изменений. Вклад длительной терапии цитостатиками в этиологию рака пока окончательно не решен.

Рак при язвенном колите может раз виться в любом участке толстой киш

ки, причем почти 2/3 опухолей диа гностируются в левых отделах и пря мой кишке.

Макроскопически возможна как поли позная, так и плоская или диффузная форма роста опухоли. Гистологически преобладают аденокарциномы. Прогноз лечения соответствует таковому при обычном раке толстой кишки.

Для ранней диагностики рака толстой кишки при НЯК разработана программа эндоскопического наблюдения, позволя ющая выявить дисплазию и рак на ран ней стадии (см. алгоритм.).

Литература

1.Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., ред. Краткое руководство по гас троэнтерологии. М.: М Вести, 2001.

2.Campieri M., Gionchetti P., Belluzzi A. et al. Efficacy of 5 aminosalicylic acid ene mas versus hydrocortisone enemas in ulcerative colitis. Dig. Dis. Sci. 1987; 32: 67S—70S.

3.Cohen R.D., Woseth D.M., Thisted R.A., Hanauer S.B. A meta analysis and overview of the literature on treatment options for left sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 1263—76.

4.Gionchetti P., Rizzello F., Venturi A. et al. Comparison of oral with rectal mesalazine in the treatment of ulcerative proctitis. Dis Colon Rectum. 1998; 41: 93—7.

5.Hanauer S.B. Dose ranging study of mesalamine (PENTASA) enemas in the treatment of acute ulcerative proctosig moiditis: results of a multicentered place bo controlled trial. The U.S PENTASA Enema Study Group. Inflamm Bowel Dis. 1998; 4: 79—83.

6.Marshall J.K., Irvine E.J. Rectal corticos teroids versus alternative treatments in ulcerative colitis: a meta analysis. Gut. 1997; 40: 775—81.

7.Oshitani N., Kitano A., Matsumoto T., Kobayashi K. Corticosteroids for the man agement of ulcerative colitis. J Gastro enterol. 1995; 30 Suppl. 8: 118—20.

8.Stack W. A., Long R.G., Hawkwy C.J. Short and long term outcome of patients treated with cyclosporin for severe acute ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 1998; 12: 973—8.

нальный отдел подвздошной кишки и толстая кишка, то именно в этих отделах кишечника оболочка должна обес печивать максимальное высвобождение месалазина.

На сегодняшний день имеются три ос новных вида таблеток месалазина, каж дому из которых соответствуют зарегис трированные в нашей стране патенто ванные лекарственные средства:

2с покрытием из эудрагита L (сало фальк): освобождение месалазина на ступает при pH>6 и происходит по степенно во время пассажа по ки шечнику, при этом 25—30% высво бождается в терминальном отделе подвздошной кишки, а 70—75% — в толстой кишке;

2микросферы с покрытием из этилцел люлозы (пентаса): освобождение меса лазина происходит уже при pH=1, при этом 20% препарата высвобождается еще до поступления в терминальный отдел подвздошной кишки, 25—30% — в терминальном отделе подвздошной кишки, 25—30% — в толстой кишке, и до 25—30% активного вещества может оставаться в микросферах (!);

2таблетки с акриловой кишечно рас творимой оболочкой (месакол): высво бождение месалазина происходит при pH>6, при этом в первые 15 мин вы свобождается 90 96% (!) препарата, в течение 60 мин — 94—100% (при тре буемых критериях: 15 мин: <5%, 60 мин: >80%).

Давая сравнительную характеристику различным видам таблеток месалазина, следует отметить, что таблетки, содержа щие микросферы с покрытием из этил целлюлозы (например пентаса), начина ют высвобождать месалазин из микро сфер путем диффузии уже в желудке при значениях pH, равных 1. К моменту поступления препарата в терминальный

отдел подвздошной кишки из таблеток пентасы освобождается уже до 20% при нятой дозы месалазина [Layer и соавт., 1995]. Кроме того, исследования Lauersen и соавт. (1990) свидетельствуют о том, что общий уровень суточного выделения 5 АСК и N ацетил 5 АСК (с мочой и ка лом) при приеме пентасы составляет толь ко 74% (при 98% м уровне выделения при приеме таблеток салофалька). По всей ви димости, около 25—30% 5 АСК остается в микросферах и в конечном итоге не осво бождается. Приведенные факты, по наше му мнению, позволяют сделать вывод о меньшей эффективности препаратов ме салазина с покрытием из этилцеллюлозы при язвенном колите и болезни Крона (у пациентов с илеоколитом или поражени ем толстой кишки), по крайней мере по двум причинам. Во первых, в результате "потери" части препарата за счет высво бождения 5 АСК уже в двенадцатиперст ной и тощей кишках (с последующим вса сыванием и ацетилированием). Во вто рых, вследствие неполного освобождения 5 АСК из микросфер. Назначение таких препаратов может потребовать сущест венно больших дозировок для достижения эквивалентного клинического ответа и, со ответственно, повысит стоимость лечения. В подтверждение сказанного Tromm и со авт. (1999), на основании детального обзо ра клинических исследований с анализом фармакокинетических свойств месала зин содержащих препаратов, показали, что препараты 5 АСК с оболочкой из этилцеллюлозы были эффективны только при болезни Крона тонкой кишки, и считают, что они не должны использо ваться у пациентов с илеоколитом или по ражением толстой кишки.

В свою очередь сравнительное иссле дование высвобождения 5 АСК in vitro из таблеток месалазина с покрытием из эудрагита L (салофальк 500 мг) и таб леток с акриловым покрытием (месакол

Указатель описаний ЛС

ЛС, угнетающие перистальтику кишечника:

Средства, повышающие тонус и моторику ЖКТ:

Тегасерод

Психотропные ЛС:

Доксепин

Флувоксамин

Одним из достижений современной гастроэнтероло гии является концепция функциональных заболе ваний желудочно кишечного тракта, к которым следует отнести и синдром раздраженного кишеч ника. Предполагается, что синдромом раздражен ного кишечника страдают до 20% населения разви тых стран. В главе обсуждается понятие синдрома раздраженного кишечника, различные его вариан ты и диагностика этого состояния. Большое внима ние уделено ведению пациентов, как с учетом общих мероприятий, так и фармакотерапии. Приведены принципы назначения ЛС с различным механизмом действия в зависимости от варианта заболевания.

Согласно последнему уточненному определению, принятому в ходе состоявшегося в 1999 г. в Риме Согласительного совещания по функциональным расстройствам желудочно кишечного тракта, и из ложенному в Римских критериях II, о синдроме

раздраженного кишечника (СРК) как функцио нальном заболевании правомерно говорить в тех случаях, когда у больного на протяжении послед него года по меньшей мере в течение 12 нед отме чаются боли или дискомфорт в животе, проходя щие после дефекации и сопровождающиеся изме нением частоты или консистенции стула.

Эпидемиология

Распространенность СРК среди населения разви тых стран Европы составляет в среднем 15—20%. СРК выявляется у 28% всех пациентов, обращаю щихся к гастроэнтерологам, и у 12% всех пациен тов, обращающихся к врачам общей практики (в США число таких обращений достигает ежегодно 2,4—3,5 млн).

Однако указанные данные, полученные в основ ном по результатам обращаемости, не отражают истинной распространенности этого заболевания, поскольку к врачу обращается лишь каждый тре

тий пациент с СРК. Остальные пациен ты, учитывая «деликатный» характер жалоб, предпочитают лечиться самосто ятельно. Тем не менее ежегодные расхо ды на обследование и лечение пациентов с СРК в США составляют 25 млрд долла ров. Общее число дней нетрудоспособно сти вследствие СРК сопоставимо с тако вым вследствие острых респираторных заболеваний.

У женщин СРК встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин. Правда, эти разли чия могут быть связаны в определенной мере с большей обращаемостью женщин за медицинской помощью по сравнению с мужчинами. Наибольшая распростра ненность заболевания отмечается среди лиц в возрасте 30—40 лет. Первое появ ление симптомов СРК в пожилом возра сте считается маловероятным, поэтому диагноз СРК в подобных случаях сомни телен.

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез СРК еще до конца не изучены. Тот факт, что симптомы СРК у однояйцовых близнецов встречаются чаще, чем у двуяйцовых, может свиде тельствовать об определенной роли на следственной предрасположенности к

развитию заболевания.

Большое внимание уделяется возмож ной роли психоэмоционального стресса

в возникновении СРК. Показано, в част ности, что пациенты с функциональными расстройствами кишечника в период, предшествующий появлению клиничес ких симптомов, примерно в 32—44% слу чаев подвергались физическому наси лию или сексуальным домогательствам. В анамнезе у таких пациентов часто от мечаются так называемые жизненные стрессовые ситуации (например, потеря близкого человека, развод и др.). Резуль

таты специальных психологических ис следований не подтверждают наличие какого либо особого личностного профи ля, присущего пациентам с СРК, однако свидетельствуют, что у таких пациентов чаще отмечаются проявления депрессии

ипанические приступы.

Вряду патогенетических факторов СРК важное место отводится различ ным нарушениям двигательной функ ции кишечника. У пациентов с СРК об наруживаются нарушения базальной двигательной функции кишечника, ее расстройства после приема пищи и в от вет на действие эмоционального стрес са, нарушения миоэлектрической ак тивности мышечных волокон толстой кишки. Правда, эти изменения не явля ются специфичными для СРК и наблю даются также при органических заболе ваниях кишечника. Тем не менее повы шение сократительной активности мы шечного слоя стенки кишечника счита ется в настоящее время основной при чиной возникновения болей в животе у пациентов с СРК.

Результаты исследований, проведен ных в последние годы с помощью введе ния в прямую кишку специального бал лона и последующего растяжения ее сте нок (баллонный дилатационный тест), свидетельствуют, что при СРК снижен порог болевой чувствительности прямой кишки (висцеральная гипералгезия). Висцеральная гипералгезия у пациентов с СРК может проявляться снижением порога восприятия боли, а также более интенсивным ощущением боли при нор мальном пороге ее восприятия.

Условием формирования повышенной висцеральной чувствительности часто является наличие так называемых сен сибилизирующих факторов (например, перенесенная кишечная инфекция, пси хоэмоциональный стресс, физическая травма и др.). Эти факторы, вызывая

изменения двигательной функции ки шечника, способствуют активации спи нальных нейронов и приводят в даль нейшем к развитию феномена повы шенной спинальной возбудимости, ког да обычные по силе раздражители (на пример, растяжение кишечника не большим количеством газа) вызывают усиленную реакцию, проявляющуюся болью. При этом у пациентов с СРК мо жет быть нарушен процесс нисходяще го (т.е. обусловленного влиянием коры большого мозга) подавления восприятия боли. Болевые ощущения могут вторич но приводить к возникновению других изменений функции кишечника (напри мер, метеоризма). Это явление носит на звание аллодинии.

Клинические признаки и симптомы

Для СРК характерны следующие клини ческие симптомы:

2Стул реже 3 раз в неделю.

2Стул чаще 3 раз в сутки.

2Твердая консистенция кала (в том чис ле “овечий” кал).

2Жидкий или кашицеобразный кал.

2Напряжение при акте дефекации.

2Императивные позывы на дефекацию.

2Ощущение неполного опорожнения кишечника.

2Выделение слизи при дефекации.

2Ощущение вздутия и переполнения в животе.

Для СРК с преобладанием диареи ха рактерно сочетание признаков 2, 4, 6 в отсутствие признаков 1, 3, 5. В свою оче редь, для СРК с преобладанием запоров

характерно сочетание признаков 1, 3, 5 в отсутствие признаков 2, 4, 6.

Клинические проявления СРК часто характеризуются определенными осо

бенностями, позволяющими нередко уже на этапе сбора жалоб предположить, что у пациента имеется данное заболевание. Так, боли при СРК локализуются обычно в подвздошных (преимущественно в ле вой) областях. Они могут быть ноющими, тупыми, жгучими или схваткообразны ми, как правило, не иррадиируют, усили ваются после приема пищи и уменьша ются после акта дефекации или отхож дения газов. Важно подчеркнуть, что бо ли не возникают в ночное время и не пре рывают, таким образом, сон больного. У женщин боли усиливаются во время менструации, что, возможно, связано с изменением уровня простагландинов Е2 и F2 в первую фазу менструального цикла.

Если в клинической картине СРК пре обладают запоры, то они отмечаются ли бо постоянно, либо возникают периоди чески, продолжаясь от нескольких дней до нескольких недель и прерываясь ко роткими эпизодами диареи. Из за возни кающих спастических нарушений двига тельной функции сигмовидной и прямой кишки стул принимает вид ленты или карандаша. Нарушение двигательной функции толстой кишки обусловливает появление стула в виде «овечьего» кала или орешков. С целью нормализации функции кишечника больные часто при бегают к приему слабительных ЛС или применению очистительных клизм.

Диарейный синдром у пациентов с СРК характеризуется следующими осо бенностями. Диарея отсутствует в ноч ное время и возникает обычно утром по сле завтрака. Позывы на дефекацию но сят часто императивный характер, что объясняется не только усилением двига тельной функции кишечника, но и повы шенным газообразованием. Столь выра женные клинические проявления полу чили в литературе название “синдром утренней бури”. Частота стула не превы шает, как правило, 2—4 раз в день. По

зывы на дефекацию возникают с неболь шими интервалами в течение короткого времени. При этом при первом акте де фекации стул нередко бывает оформ ленным, при последующих актах — ка шицеобразным или жидким. Общая мас са выделенного кала в течение суток не превышает 200 г.

Тщательный расспрос пациента поз воляет выявить у него большое число

внекишечных симптомов вегетатив ной природы. К ним относятся неред кие головные боли (по типу мигрени), ощущение кома при глотании, неудов летворенность вдохом (периодически появляющееся желание вдохнуть пол ной грудью), невозможность спать на левом боку из за появляющихся не приятных ощущений в области сердца, вазоспастические реакции (зябкость пальцев рук). Отмечено частое сочета ние симптомов СРК с клиническими проявлениями неязвенной диспепсии (в 25% случаев), синдромом раздра женного мочевого пузыря (в 30% случа ев), сексуальными нарушениями. Об ращает на себя внимание, что вопреки большому числу разнообразных жалоб пациенты обычно сохраняют цветущий вид, и признаков прогрессирования за болевания (несмотря на его длительное течение) в большинстве случаев вы явить не удается.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Клиническая картина СРК, характери зующаяся описанными выше особеннос тями, недостаточно специфична, в связи с чем требуется исключение различных органических заболеваний. В ходе об следования пациентов рекомендуется, прежде всего, обращать внимание на на личие у них симптомов тревоги, при об

наружении которых, как правило, диа гноз СРК исключается. К таким симпто мам относятся.

2Появление первых симптомов СРК в пожилом возрасте.

2Лихорадка.

2Примесь свежей крови в кале (гемато хезия).

2Возникновение кишечных расстройств в ночное время.

2Немотивированное похудение.

2Прогрессирующее течение заболева ния.

2Анемия.

2Лейкоцитоз.

2Увеличение СОЭ.

2Стеаторея и полифекалия.

Для уточнения диагноза СРК в обяза тельном порядке выполняют клиниче ские и биохимические исследования крови, анализ кала для выявления скрытой крови, сигмо или колоноско пию (при необходимости с биопсией), позволяющую обнаружить полипы и опухоли, а также различные варианты воспалительных заболеваний кишеч ника. Данные ультразвукового иссле дования (по показаниям выполняют компьютерную томографию) позволя ют исключить желчнокаменную бо лезнь, наличие кист и кальцинатов в поджелудочной железе, объемных об разований в органах брюшной полости (например, малом тазу) и забрюшинно го пространства, способных обусловить симптомы кишечных расстройств. Оп ределение суточной потери жира с ка лом позволяет диагностировать внеш несекреторную недостаточность под желудочной железы. Для выявления скрытой лактазной недостаточности назначают на 2—3 нед диету с исклю чением лактозы или же прибегают к

тесту с нагрузкой лактозой. По показа ниям проводят рентгенологическое ис

следование кишечника (ирригоскопию или исследование пассажа бария по тонкой кишке), гастродуоденоскопию

(с глубокой биопсией при подозрении на целиакию или болезнь Уиппла), эле ктромиографию или определение дав ления в просвете прямой кишки, иссле дование кала для выявления бактерий кишечной группы (Shigella spp., Salmo nella spp., Yersinia spp. и т.д.) и парази тов (Lamblia intestinalis). Целесообраз ны консультации пациентов гинеколо гом и психотерапевтом.

Дифференциальный диагноз

СРК дифференцируют прежде всего от хронических воспалительных заболе ваний (болезнь Крона, неспецифичес кий язвенный колит), инфекционных и паразитарных поражений кишечника (например, лямблиоз), а также от синд рома избыточного роста бактерий, опу холи кишечника, дивертикулеза ки шечника с явлениями дивертикулита, ишемического колита, хронического панкреатита, скрытого злоупотребле ния слабительными ЛС (наблюдается иногда у женщин, желающих поху деть), эндокринными заболеваниями (гипер и гипотиреоз), карциноидным синдромом, иммунодефицитными со стояниями и др.

Общие принципы лечения

Лечение пациентов с СРК предполагает проведение общих мероприятий, назна чение ЛС, а также (при необходимости) применение различных методов психо терапии.

Общие мероприятия включают обу чение пациентов, т.е. объяснение им причин и механизмов имеющихся у них

кишечных расстройств и роли наруше ний двигательной функции кишечника в их возникновении. Поскольку пациен ты с СРК часто испытывают опасения, связанные с возможным наличием у них тяжелого органического поражения кишечника (прежде всего онкологичес кого заболевания), большое значение имеет так называемое снятие напряже ния, которое достигается с помощью демонстрации пациенту результатов исследований, свидетельствующих об отсутствии тяжелой органической па тологии. Полезной может оказаться также рекомендация ведения дневни ка, в котором пациенты фиксируют из менения своего самочувствия. С одной стороны, это делает отношение пациен тов к своему заболеванию более ответ ственным, а, с другой стороны, позволя ет выявить возможную причинную связь возникновения кишечных расст ройств с теми или иными факторами (погрешности в диете, стрессовые ситу ации и др.).

Рекомендации по питанию дают паци ентам с СРК с учетом преобладания у них в клинической картине тех или иных расстройств двигательной функции ки шечника. Так, при наклонности к диарее ограничивают содержание грубых пище вых волокон в рационе, исключают упо требление фруктозы, сорбитола, кофе, алкоголя и газированных напитков. При наличии метеоризма рекомендуют избе гать приема продуктов, усиливающих газообразование в кишечнике (напри мер, молока, капусты и др.). При наклон ности к запорам принято назначать дие ту с высоким содержанием пищевых во локон, хотя данные об их эффективности при СРК остаются противоречивыми. Кроме того, 15—25% пациентов с СРК от мечают, что при включении в рацион продуктов с высоким содержанием пи щевых волокон (в частности, отрубей)