Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

сультация хирурга. УЗИ и КТ позволяют подтвердить или исключить формирова ние абсцесса. При диагностике абсцесса производят чрескожное или хирургиче% ское дренирование. После исключения абсцесса, а также в случае, если пациент получал пероральные КС, назначают КС (в пересчете на преднизолон):

BПреднизолоновый эквивалент в/в 40—60 мг

При обезвоживании необходима инфу зионная терапия электролитными рас% творами. В случае тяжелой анемии и кровотечения проводят переливание крови. При непроходимости кишечника и крайне тяжелом состоянии больного на значают парентеральное питание. Эф фективность полного парентерального питания не доказана. Оно показано в слу чае невозможности энтерального пита ния. Симптомы стеноза вследствие фиб роза часто исчезают на фоне паренте рального питания и терапии КС, но вновь возникают при снижении дозы препара тов. При стенозировании, обусловленном воспалением, помимо КС показаны анти% биотики широкого спектра действия.

При тяжелой и фульминантной форме болезни Крона показано внутривенное введение КС:

CПреднизолоновый эквивалент в/в 40—60 мг/сут (постепенно умень

шая дозу на 5—10 мг/нед до дости жения суточной дозы 20 мг, затем на 2,5—5 мг/нед до полной отмены)

Хотя исследования по режиму дозиро вания отсутствуют, наиболее часто КС применяют в дозе 40—60 мг /сут в пере счете на преднизолон.

Внутрь или в/в, постепенно снижая дозу в зависимости от клинической кар тины:

Вместо внутривенных КС возможно применение АКТГ, но при этом повыша ется риск развития кровоизлияния в надпочечники. В отсутствие эффекта от внутривенного введения КС показано внутривенное введение циклоспорина. Данных, позволяющих рекомендовать широкое применение инфликсимаба при тяжелой форме болезни Крона, пока не получено:

DИнфликсимаб в/в медленно одно кратно 5 мг/кг

Отсутствие ответа на активную лекар ственную терапию служит показанием к

хирургическому лечению.

Перианальное поражение

При остром гнойном воспалении с фор мированием перианальных или перирек тальных абсцессов требуется хирурги ческое вмешательство — дренирование абсцесса. В случае формирования не гнойного хронического свища либо пери анальной трещины назначают антибак% териальные препараты, иммунодепрес% санты или инфликсимаб.

Негнойные перианальные осложнения болезни Крона обычно купируются метро нидазолом или сочетанным применением

метронидазола и ципрофлоксацина:

CМетронидазол внутрь 400 мг 2—3 р/сут, 2—3 мес или

Метронидазол внутрь 400 мг 2—3

р/сут

+

Ципрофлоксацин внутрь 500 мг 2 р/сут, 2—3 мес

Считается, что для профилактики та ких осложнений необходима длительная антибактериальная терапия, однако в

случае применения метронидазола сле дует проводить тщательное наблюдение за пациентом для исключения развития периферической полинейропатии. В большинстве случаев необходима дли тельная терапия азатиоприном или 6% меркаптопурином.

В плацебо контролируемых исследо ваниях показана эффективность трех кратной инфузии инфликсимаба 5 мг/кг на 0, 2 й и 6 й неделях, которая прояви лась закрытием более 50% свищей у па циентов с отсутствием ответа на КС, ан тибиотики и иммуномодуляторы:

BИнфликсимаб в/в 5 мг/кг, повтор ные инъекции через 2 и 6 нед

Поддерживающая терапия

КС не должны использоваться в качестве поддерживающей терапии. После приме нения КС в острую фазу заболевания сле дует перейти на поддерживающую тера пию азатиоприном или 6%меркаптопури% ном. После хирургического вмешательст ва по поводу болезни Крона для профи лактики рецидива применяют аминосали% цилаты, азатиоприн или меркаптопурин.

В случае применения КС необходимо четко различать зависимость от КС и поддерживающую терапию КС. Стерои% дозависимость означает невозможность снижения дозы КС или возобновление симптомов при снижении до определен ной дозы. Риск развития такой зависи мости выше у молодых лиц, пациентов с поражением толстой кишки и куриль щиков. Поддерживающая терапия — это лечение для профилактики рецидива. Без поддерживающей терапии после проведения терапии КС в острую фазу практически в 100% случаев развивается рецидив в течение 1 года.

Сульфасалазин и месалазин неэффек тивны для поддержания ремиссии после терапевтически купированного обострения.

Азатиоприн и меркаптопурин позволяют снизить дозу КС и поддерживать ремис сию. Первый результат лечения можно оценить через 2—3 мес. В течение всего пе риода поддерживающей терапии цитоста тиками следует не менее одного раза в 3 мес проводить клинический анализ крови для исключения отсроченной нейтропении. Панкреатит, как правило, через несколько недель после начала терапии наблюдается у 3—15% пациентов. Риск развития злока чественной опухоли на фоне такой терапии не повышен. Данных об эффективности поддерживающей терапии метотрексатом пока не получено. Циклоспорин для про филактики рецидива не показан.

После хирургического вмешательства по поводу болезни Крона прием сульфа% салазина (более 3 г/сут) и месалазина

(более 3 г/сут) снижает риск развития рецидива в течение первых 3 лет после операции.

Краткосрочное применение высоких доз метронидазола (20 мг/кг) также уменьшает вероятность развития реци дива в течение одного года.

Хирургическое лечение

Для лечения осложнений и не контроли руемой терапевтическими мероприяти ями формы заболевания показаны:

2 резекция измененного вследствие воспаления участка кишки;

2стриктуропластика;

2дренирование абсцесса.

Хирургическая резекция, исключая то тальную колэктомию с наложением илео стомы, редко приводит к излечению. Тем не менее хирургическое вмешательство

требуется приблизительно 2/3 пациентов для купирования тяжелого кровотечения, при перфорации кишки, непроходимости кишечника, абсцессах и фульминантной форме заболевания. Чаще всего показа ниями к хирургическому вмешательству становятся рефрактерная форма заболе вания или тяжелые побочные эффекты проводимой терапии (стероидозависи мость). В случае неэффективности актив ной терапии в течение 7—10 дней при тя желой форме заболевания требуется кон сультация опытного хирурга.

Крайне важно своевременное проведе ние вмешательства, так как обычно по сле резекции или стриктуропластики качество жизни больных быстро восста навливается, а поддерживающая тера пия позволяет предотвратить риск раз вития рецидива.

Обструкция или стенозирование

При этих состояниях проводят паренте ральное питание.

Хроническое активное течение заболевания

Применяют КС всегда в сочетании с ци% тостатиками:

BПреднизолоновый эквивалент внутрь или в/в 60 мг/сут, посте

пенно уменьшая дозу на 5—10 мг/нед до достижения суточной дозы 20 мг, затем на 2,5—5 мг/нед

до полной отмены

+

Азатиоприн внутрь 2,5 мг/кг/сут

или

Меркаптопурин внутрь 1,5 мг/кг/сут или Метотрексат в/м 25 мг/нед с пе реходом на 15 мг/нед внутрь

При стероидорезистентном течении дополнительно к КС и азатиоприну на значают инфликсимаб:

BИнфликсимаб в/в 5 мг/кг, повтор ная инъекция через 8 нед

Ошибки и необоснованные назначения

Поддерживающая терапия КС (т.е. про филактика рецидива КС после достиже ния ремиссии) неэффективна и нецеле сообразна.

Оценка эффективности лечения

Исчезновение симптомов, нормализация эндоскопической картины и лаборатор ных показателей свидетельствуют об эффективности терапии.

Эффективность аминосалицилатов оце нивают на 14—21 й день терапии, КС — на 7—21 й день, азатиоприна — через 2—3 мес.

Прогноз

При адекватном лечении больные могут «сосуществовать» со своим заболевани ем и вести полноценную жизнь. При раз витии осложнений, тяжелой или фуль минантной форме прогноз неблагоприят ный.

Литература

1.Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Краткое руководство по гастроэн терологии. М.: М Вести, 2001.

2.Campieri M., Ferguson A., Doe W. et al. Oral budesonide is as effective as oral

prednisolone in active Crohn’s disease. The Global Budesonide Study Group. Gut. 1997; 41: 209—14.

3.Hugot J.P., Laurent Puig P., Gower Rousseau C. et al. Mapping of susceptibili ty locus for Crohn’s disease on chromo some 16. Nature. 2001; 411: 603—6.

4.Lichtenstein G.R. Treatment of fistulizing Crohn’s disease. Gastroenterology. 2000; 119: 1132—47.

5.Munkholm P., Langholz E., Davidsen M., Binder V. Frequency of glucocorticoid

resistance and dependency in Crohn’s dis ease. Gut. 1994; 35: 360—2.

6.Prantera C., Cottone M., Pallone F. et al. Mesalamine in the treatment of mild to moderate active Crohn’s ileitis: results of a randomized, multicenter trial. Gastroenterology. 1999; 116: 521—6.

7.Present D.H., Rutgeerts P., Targan S. et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 1398—405.

Указатель описаний ЛС

Неспецифический язвенный колит (НЯК) — хро% ническое рецидивирующее заболевание, при кото% ром воспаление имеет диффузный характер и ло% кализуется поверхностно, только в пределах сли% зистой оболочки толстой кишки.

Эпидемиология

НЯК регистрируется по всему миру, однако наиболее высокая заболеваемость отмечается в Северной Аме рике, Северной Европе и Австралии. Ежегодно регис трируется от 3 до 15 случаев на 100 тыс. населения в год, распространенность составляет 50—80 на 100 тыс. населения. По данным длительных эпидемиоло гических исследований, заболеваемость остается ста бильной (в отличие от болезни Крона, заболеваемость которой за тот же период выросла в 6 раз). Реже яз венный колит встречается в странах Азии, Южной Америки и Японии.

Мужчины и женщины страдают НЯК одинаково часто, максимальная заболеваемость отмечается среди лиц в возрасте 20—40 и 60—70 лет.

Приблизительно в 10% случаев всех тотальных колитов воспаление захваты вает дистальный отдел подвздошной кишки.

Клинические признаки и симптомы

Характерны следующие симптомы:

2диарея с примесью крови и слизи;

2боли в животе;

2тенезмы;

2субфебрильная температура тела.

Разработаны различные индексы кли нической активности для оценки тяжес ти состояния больного, выбора адекват ной терапии и оценки прогноза (индекс Truelove, индекс Rachmilewitz). Наибо лее удобен в использовании индекс Truelove (табл. 34.2).

По характеру ремиссии и обострения различают:

2хроническое рецидивирующее тече ние (85%);

2хроническое непрерывное течение (10%);

2острое молниеносное течение (5%).

При хроническом рецидивирующем те чении терапевтические мероприятия при водят к длительной ремиссии. Частота ре цидивирования при этом зависит не от ло кализации и протяженности воспаления, а от характера поддерживающей терапии. Примерно в 10—15% случаев рецидив воз никает на фоне бактериальной или вирус ной инфекции, а также приема антибакте риальных препаратов и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

У больных с хроническим непрерыв ным течением, несмотря на активную медикаментозную терапию, не удается достигнуть клинической, лабораторной и эндоскопической ремиссии.

Острая фульминантная (молниенос ная) форма представлена токсическим мегаколоном (у 1—6% пациентов), ха рактеризующимся кровавой диареей, лихорадкой с клинической картиной сепсиса, анемией, обезвоживанием, ги попротеинемией, гипокалиемией и бо лезненностью при пальпации живота с высоким риском перфорации толстой кишки. Предполагается, что дилатация связана с повышением концентрации ок сида азота, ингибитора сократительной активности гладкой мускулатуры.

Среди кишечных осложнений разли чают следующие:

2тяжелое кровотечение (3%), которое чаще наблюдается при левосторон нем колите;

2стенозы (достаточно редкое ослож нение, наблюдается в 6—12% случа ев);

2перфорация.

Внекишечные симптомы выявляются у 20% больных.

2Кожа: узловатая эритема и гангре% нозная пиодермия, обусловленные циркулирующими иммунными ком плексами, бактериальными антиге нами и криопротеинами.

2Ротоглотка: приблизительно у 10% пациентов с активным колитом обна руживаются афты на слизистой обо лочке рта, исчезающие по мере сни жения активности основного заболе вания.

2Глаза: 5—8% пациентов страдают от воспалительных заболеваний глаз (эписклерит, увеит, конъюнктивит,

кератит, ретробульбарный неврит, хориоидит). Часто они сочетаются с другими внекишечными симптома ми (узловатая эритема, артрит).

2Воспалительные заболевания суста вов: артриты (2—25%), сакроилеит (4—14%), анкилозирующий спонди% лит (2—8%) могут сочетаться с коли том или возникать до появления ос новной симптоматики.

2Костная система: остеопороз, остео% маляция, ишемический и асептичес кий некроз относятся к осложнени ям терапии КС.

2Васкулиты, гломерулонефриты и миозиты — редкие внекишечные симптомы.

2Бронхопульмональные симптомы: нарушения функции дыхательной системы в клинических исследова

ниях были диагностированы при близительно в 35% случаев НЯК. Причина неизвестна.

2Поджелудочная железа: в настоя щее время остается предметом для дискуссии отношение острого пан креатита, антител к экзокринной ткани поджелудочной железы к ис тинным внекишечным симптомам НЯК.

2Печень и желчные протоки: в ост рую фазу НЯК незначительное по вышение сывороточных трансами наз наблюдается достаточно часто, однако на фоне снижения активнос ти основного заболевания показате ли приходят к норме. При сохране нии повышения следует помнить о возможности развития первичного склерозирующего холангита.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз ставят на основании жалоб и данных анамнеза, а также результатов

эндоскопического обследования с мор% фологическим исследованием биопта% тов. На начальной стадии наблюдаются отек и контактная гиперчувствитель ность слизистой оболочки. Эта контакт ная гиперчувствительность приводит к тому, что малейшее механическое раз дражение ведет к кровотечению (кон тактная кровоточивость). Степень крово точивости колеблется от петехиальных до профузных кровотечений.

Позднее появляются единичные эро зии и язвы, сливающиеся между собой. Оставшиеся интактными участки слизи стой оболочки между язвами выглядят как псевдополипы. В зависимости от сте пени активности и продолжительности воспалительного процесса язвенные по вреждения могут захватывать также

глубокие слои кишечной стенки с вовле чением мышечной пластинки слизистой оболочки и нервных волокон.

После купирования активной фазы выявляются грубый и подчеркнутый ре льеф складок, гладкая и бледная слизис тая оболочка с множественными псевдо полипами.

Воспалительная инфильтрация затра гивает преимущественно слизистую обо лочку, реже подслизистую основу и про текает с формированием криптальных абсцессов и поверхностных язв и исчез новением бокаловидных клеток. Актив ный язвенный колит характеризуется отеком слизистой оболочки с гиперемией

икровотечениями в ее строму. Строение крипт нарушено.

Лабораторные методы (определение СОЭ, числа лейкоцитов, тромбоцитов, выявление гипохромной анемии, гипо протеинемии и гипокалиемии) позволя ют уточнить тяжесть состояния и эф фективность проводимой терапии.

Вслучае токсического мегаколона при

рентгенологическом обследовании вид на дилатация петель толстой кишки бо лее 7 см, преимущественно поперечного

инисходящего отделов. Колоноскопия в

этом случае противопоказана. Гистоло% гически выявляется трансмуральное воспаление с поверхностными и глубоки ми язвами, в воспалительный процесс вовлекаются сосуды и нервные сплете ния.

Дифференциальный диагноз

НЯК в первую очередь следует диффе ренцировать от болезни Крона с пораже нием толстой кишки. Кроме того, необхо димо всегда исключать инфекционную и паразитарную причину диареи (Campy lobacter jejuni, Shigella spp., Salmonella spp., Clostridium difficile, Entamoeba his

tolytica, возбудители инфекций, переда ваемых половым путем). Нередко именно инфекции служат причиной обострения, так как поврежденная слизистая оболоч ка легко контаминируется патогенными микроорганизмами.

Общие принципы лечения

Этиотропной терапии НЯК не существу ет. Проводят симптоматическое лечение, которое направлено на подавление вос палительного процесса. Выбор препара та зависит от активности заболевания, наличия осложнений, локализации и распространенности процесса.

Так, при легком обострении применя ют аминосалицилаты, пероральные КС,

вболее тяжелых случаях — внутривен ное введение КС. При неэффективности терапии КС возможно использование циклоспорина. Последним этапом лече ния остается тотальная колэктомия.

При обострении НЯК наиболее широко продолжают использовать аминосали% цилаты и КС. Их эффективность была доказана в многочисленных плацебо контролируемых исследованиях. В од ном из мета анализов было показано, что при дистальной форме НЯК эффективно местное применение аминосалицилатов по сравнению с плацебо. Однако зависи мости эффекта от дозы ЛС не выявлено, т.е. аминосалицилаты в дозе 0,5—1,5 г в виде суппозиториев или 1—4 г в виде клизм одинаково эффективны. Резуль таты другого мета анализа подтвердили, что КС эффективнее плацебо, однако при сравнении местного применения КС и аминосалицилатов последние оказа лись эффективнее. При тотальном пора жении толстой кишки аминосалицилаты

вдозе выше 3 г/сут также были эффек тивнее плацебо. При сравнении с суль фалазином существенных отличий в эф

фективности не было, но применение аминосалицилатов позволило избежать значительного числа побочных эффек тов, связанных с приемом сульфасала зина.

Пациентам с тяжелыми формами НЯК целесообразно назначать внутривенное введение КС в дозе 240—360 мг/сут в пе ресчете на преднизолон с постепенным снижением дозы после достижения кли нического эффекта. В отсутствие эффек та от введения больших доз преднизоло на в течение 7—14 дней возможно внут ривенное введение циклоспорина в дозе 4 мг/кг с переходом через 3—7 дней на пероральный прием из расчета 5 мг/кг/сут. Несмотря на то что в тяжелых случаях назначают антибактериальную терапию и парентеральное питание, эф фективность этих вмешательств не до казана в клинических исследованиях.

Поддерживающая терапия определя ется выбором ЛС для лечения острого процесса. Так, для поддержания ремис сии после использования местных и сис темных форм аминосалицилатов перехо дят на поддерживающую дозу в той же форме введения. Доказано, что риск раз вития рецидива снижается при постоян ном приеме поддерживающей дозы ами носалацилатов, причем при дистальном колите более эффективно местное вве дение ЛС. При тотальном колите при близительно одинаково эффективны аминосалицилаты и сульфасалазин, од нако применение последнего ограничи вается побочными эффектами. После те рапии КС возможно использование ами носалицилатов в поддерживающей дозе (0,75—2 г/сут), а также переход на цито% статики: азатиоприн из расчета 2 мг/кг или 6 меркаптопурин. После циклоспо рина применяют только цитостатики. По данным одного из исследований, исполь зование цитостатиков в поддерживаю щей дозе позволяет избежать колэкто

мии в 66% случаев, в то время как соче танное применение с аминосалицилата ми — всего в 40%.

Хирургическое лечение

К сожалению, в случаях тяжелого, рези стентного к терапии тотального НЯК, а также при развитии осложнений может потребоваться хирургическое вмеша тельство.

Абсолютные показания:

2перфорация;

2непроходимость кишечника;

2токсический мегаколон;

2абсцесс;

2кровотечение;

2тяжелая дисплазия или рак толстой кишки.

Относительные показания:

2 неэффективность консервативной терапии при выраженной активнос ти заболевания;

2задержка развития у детей и подро стков;

2свищи;

2легкая дисплазия эпителия.

Необходимость хирургического ле чения возникает приблизительно у 20% пациентов. Это значительно ниже, чем при болезни Крона, при которой вероятность хирургического вмеша тельства в течение 20 лет заболевания достигает 90%.

РФТ обострения заболевания легкой и средней степени тяжести

АМесалазин внутрь 4 г/сут, сни жая дозу при достижении ремис

сии, приблизительно на 1 г/нед

или

Преднизолон внутрь 60 мг/сут, снижая дозу в зависимости от кли нической картины на 5—10 мг/нед

РФТ тяжелого обострения НЯК

AПреднизолон в/в или внутрь 100 мг/сут, снижая дозу в зависимос

ти от клинической картины на 5—

10 мг/нед

+

BЦиклоспорин в/в 4 мг/кг/сут 1—2 нед, затем внутрь 5 мг/кг 6 мес или

Азатиоприн внутрь 2,5 мг/кг/сут

При частичной непроходимости или токсическом мегаколоне назначают па рентеральное питание.

При лихорадке, клинических симпто% мах сепсиса показана антибактериаль ная терапия:

BЦипрофлоксацин в/в 500 мг каждые 8 ч или

Имипенем в/в 500 мг каждые 8 ч

РФТ хронического активного течения НЯК

AПреднизолон в/в или внутрь 60 мг/сут, подбирая дозу в зависи

мости от активности заболевания

+

B Азатиопринили в/в 2—2,5 мг/кг/сут

Меркаптопурин в/в 1 мг/кг/сут

Для профилактики рецидива НЯК

AМесалазин внутрь 1,5—3 г/сут или Олсалазин внутрь 2 г/сут или

Сульфасалазин внутрь 2 г/сут

Оценка эффективности лечения

Исчезновение симптомов, нормализация эндоскопической картины и лаборатор ных показателей свидетельствует об эф фективности терапии.

Эффективность аминосалицилатов оце нивают на 14—21 й день терапии, КС — на 7—21 й день, азатиоприна — через 2—3 мес.

Ошибки и необоснованные назначения

Монотерапия месалазином или сульфа салазином при высокой активности забо левания нецелесообразна, эти ЛС необ ходимо комбинировать с КС.

Прогноз

Прогноз определяется не только тяжес тью заболевания, развитием осложне ний, при которых требуются хирургичес кие вмешательства, но и высоким риском развития рака толстой кишки. По дан ным недавно проведенных исследований, частота развития рака толстой кишки на фоне НЯК колеблется от 3 до 10%. Таким образом, суммарный риск развития рака толстой кишки при длительности заболе вания 30 лет составляет 10—16%. У паци ентов с НЯК рак развивается приблизи тельно на 20 лет раньше, чем в среднем в популяции. Риск развития рака зависит от следующих факторов:

2 длительность заболевания (более 8 лет при тотальном колите, 10—15 лет при левостороннем колите);

2 распространенность процесса и тя жесть заболевания (тотальный колит);

2возраст первого обострения (моложе 30 лет);