Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

Карциноид

Карциноид — самая распространенная нейроэндокринная опухоль, составляю щая более 1/3 всех опухолей тонкой кишки. Тонкая кишка занимает второе место по частоте локализации в ней кар циноида после червеобразного отростка.

Классификация

Различают 5 гистологических типов кар циноида. Тип А — узловатая форма (22,6%), тип В — трабекулярная форма (21%), тип С — тубулярная с ацинарными или розеткообразными структурми (3,6%), тип D — малодифференцирован ный или атипичный. Все карциноиды яв ляются потенциально злокачественны ми. Риск малигнизации увеличивается по мере роста опухоли.

Клинические признаки и симптомы

Карциноид в ранней стадии протекает бес симптомно. Клинические симптомы карци ноида обусловлены как самой опухолью (частичная или полная непроходимость; кровотечение), так и выбрасом в кровь се ротонина и брадикинина. Классический карциноидный синдром наблюдается ред ко. Этот синдром обусловлен избыточным поступлением в кровь серотонина, выраба тываемого карциноидом, развивается обычно при метастазировании опухоли в печень. Опухоли менее 2 см метастазиру ют редко, но опухоли более 2 см, как пра вило, дают метастазы в регионарные лим фатические узлы и печень. Карциноидное поражение сердца — это позднее проявле ние метастатической болезни. Карциноид может располагаться в мышечном слое, се

розной оболочке, брыжейке, в результате возможна частичная непроходимость ки шечника с интермиттирующей болью в животе.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз карциноида основывается на оп ределении в крови уровня серотонина, а в моче — 5 оксииндолуксусной кислоты.

Компьютерная томография брюшной полости может выявить лимфаденопа тию, метастазы в печень. Сцинтиграфия с октреотидом, меченным 111In, выявля ющим в ткани рецепторы к соматостати ну, обладает 90% чувствительностью при метастазах в печень.

Карциноид прямой кишки обычно диа гностируется случайно в виде подслизи стого узелка при ректоскопии. Карцино ид в червеобразном отростке обнаружи вается в 0,3% аппендэктомий.

Дифференциальный диагноз

При карциноидном синдроме, который проявляется диареей, дифференциаль ную диагностику необходимо проводить с широким кругом заболеваний, сопро вождающихся этим симптомом.

Общие принципы лечения

Пациентам, у которых обнаружена опу холь без метастазов, может быть выпол нено только хирургическое вмешатель ство (резекция опухоли). При одиночных метастазах в печень проводится секто ральная резекция пораженной доли.

Консервативные мероприятия.

2 Исключение из рациона продуктов, содержащих серотонин (орехи, бана ны, ананасы и др.).

2Применение антагонистов серотонина (метилсергид, периактинол, нуран).

B Метилсергидили внутрь 1—3 мг/сут

Периактинол внутрь 6—30 мг/сут

или

Нуран внутрь 6—30 мг/сут

Эффекты серотонина могут быть по давлены подкожным введением октрео тида.

Октреотид п/к 0,2—0,6 мг/сут

Cандостатин (октреотид) подавляет продукцию биологически активных веществ опухолью и в дозе 150—300 мкг/сут устраняет у 50—90% боль ных тягостные (иногда опасные) симптомы, существенно улучшая качество жизни. Под влиянием пре парата показано уменьшение раз меров опухоли [Digestion, 1999; 60 (suppl.2): 9—14]. Сроки выживаемо сти при метастазирующих карцино идах на фоне лечения Сандостати ном достигают 8,8 лет (с момента ус тановления метастазов) по сравне нию с 1,8 годами в группе без лече ния [Ann Oncol, 1996; 7 (Suppl.5): 47, A219]. Лечение Сандостатином яв ляется экономически выгодным, так как приводит к существенному сни жению затрат на госпитализацию, оплату труда медперсонала и т.д.

[Int J Tech Ass Health Care, 1998; 14: 514—25]. Полонгированный препа рат Сандостатин ЛАР, вводимый 1 раз в месяц, обеспечивает поддер жание терапевтических концентра ций в крови на протяжении дли

тельного времени и облегчает рабо ту медперсонала и соблюдение ре жима лечения больными.

Симптоматическое лечение включает применение антидиарейных ЛС (лопе рамид) и препаратов никотиновой кислоты.

CЛоперамид внутрь 2 мг/сут, мак симально 16 мг/сут, добиваясь час

тоты дефекации 1—2 в сутки или Кислота никотиновая внутрь до 100 мг/сут

Неэффективность фармакотерапии (развитие карциноидного поражения сердца, выделение 5 оксииндолуксус ной кислоты с мочой более 150 мг/сут) служит показанием к химиотерапии. Применяют стрептозоцин и 5 фтору рацил.

А Стрептозоцин в/в 500 мг на 1 м2 поверхности тела

+

АФторурацил в/в 400 мг на 1 м2 по верхности тела в течение 5 дней с

интервалом 6 нед

Прогноз

При операбельном карциноиде с во влечением в процесс лимфатических узлов 5 летняя выживаемость состав ляет 80%, однако через 25 лет выжива емость снижается до 25%. Прогноз при злокачественном карциноиде с отда ленными метастазами неблагоприят ный, хотя в отдельных случаях комби нированное (хирургическое и химиоте рапевтическое) лечение позволяет продлить жизнь больного до 3 лет.

Несмотря на то что первичные опухоли тонкой кишки встречаются редко, тон кая кишка часто оказывается вовлечен ной в метастатическую болезнь. Мета стазы в тонкую кишку могут прояв ляться симптомами непроходимости кишечника, кишечным кровотечением, болями в животе. Чаще других (в 60% случаев) в тонкую кишку метастазиру ет меланома. Теоретически в тонкую кишку может метастазировать любая злокачественная опухоль.

В случае метастатического пораже ния кишки могут быть проведены пал лиативная резекция пораженного уча стка и лечение по поводу основной опу холи.

Прогноз при метастатическом пора жении тонкой кишки неблагоприят ный.

Литература

1.Логинов А.С., Парфенов А.И. Болезни ки шечника. М.: Медицина, 2000; с. 541—55.

2.Струков А.И., Серов В.В. Патологичес кая анатомия. Учебник. М.: Медицина, 1993; с. 186, 196.

3.Серов В.В., Пальцев М.А., ред. Лекции по общей патологической анатомии (об щий курс). М.: Медицина, 1996; с. 238.

4.Kulke M. et al. Carcinoid tumor. N. Engl. J. Med.1999; 340: 858.

5.Hamilton S.R., Aaltonen L.A., editors. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics Tumor of the Digestive System. Lyon: IARSPress, 2000.

6.Mayer R.J. Gastrointestinal tract cancer. In: Kasper D.L. Harrison’s principles of internal medicine. 14th ed. The MacGraw Hill comp. 1998; p. 568—578.

Указатель описаний ЛС

Цитостатики:

Метотрексат

Другие ЛС:

Дегидратационные растворы

Кортикотропин

Энтеральное питание:

Болезнь Крона — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмураль% ным гранулематозным воспалением с сегментар% ным поражением разных отделов пищеваритель% ного тракта.

Эпидемиология

Распространенность болезни в мире составляет 50—70 случаев на 100 000 населения. Наиболее вы сокая распространенность наблюдается в сканди навских странах. Первый эпизод заболевания, как правило, возникает в возрасте от 15 до 35 лет. Муж чины и женщины поражаются одинаково часто. У родственников первой линии пациентов с болезнью Крона риск развития данного заболевания в 10 раз больше, чем в популяции. Если больны оба родите ля, то в 50% случаев их дети заболевают болезнью Крона в возрасте моложе 20 лет.

Этиология и патогенез

Причины развития болезни Крона в настоящее время неизвестны. Давно замечено, что некоторые характеристики этой патологии характерны для наследственных заболеваний: начало болезни в детском и молодом возрасте, семейная отягощен ность, сходность клинического течения заболева ния внутри одной семьи, при этом дети заболевают раньше, чем родители. Обнаружено множество му таций, чаще встречающихся при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите, чем в среднем в популяции.

В1996 г. Дж. П. Хугот (с соавт.) впервые опубли ковали результаты обнаружения участка генома в 16 й хромосоме, названного IBD1 и определяющего предрасположенность к болезни Крона.

Внастоящее время рабочей гипотезой, касаю щейся патогенеза болезни Крона, служит предпо ложение о нарушении иммунного ответа на кишеч ную микрофлору у генетически предрасположен

ных лиц. Роль кишечной микрофлоры подтверждают исследования на мышах, у которых в стерильном состоянии бо лезнь Крона не развивалась, но призна ки заболевания возникали при попада нии в кишку обычных непатогенных ми кроорганизмов.

Клинические признаки и симптомы

Классическая клиническая картина скла дывается из следующих признаков:

2хроническая диарея (иногда ночная);

2боли в животе;

2потеря массы тела;

2лихорадка;

2наличие крови в кале;

2пальпируемое уплотнение кишки;

2перианальные трещины, свищи и аб сцессы.

К внекишечным симптомам относятся воспалительные поражения глаз, кожи, суставов, у детей — задержка роста и появления вторичных половых призна ков.

Хотя заболевание обычно развивается постепенно, иногда оно принимает мол ниеносную форму или начинается с ток сического мегаколона.

Несмотря на возможную гетероген ность, индивидуальность клинической картины и осложнений, можно выделить три формы заболевания:

2воспалительную;

2фибростенотическую;

2с образованием свищей.

Чаще всего поражаются подвздошная кишка и толстая кишка, что осложняется непроходимостью кишечника, формиро ванием воспалительного конгломерата и абсцесса. Непроходимость кишечника может быть обусловлена сужением вследствие воспаления, фиброза и спаеч ного процесса. Дифференциальный диа гноз в этом случае основывается на кли нической картине (признаки активного воспалительного процесса) и данных пре дыдущих рентгенологических исследо ваний. Картина острого илеита может на поминать приступ аппендицита. Харак%

терно, что еще до возникновения ки% шечной симптоматики процесс локали% зуется в перианальной области. При по ражении толстой кишки появляются примесь крови в кале, перианальные ос ложнения и внекишечные симптомы, в том числе признаки вовлечения кожи или суставов. Болезнь Крона с изолиро ванным поражением толстой кишки сложно дифференцировать от неспеци фического язвенного колита. Диффузный еюноилеит встречается реже, но часто сопровождается развитием множествен ных участков стеноза, избыточным рос том бактерий и энтеропатией с потерей белка.

К факторам, провоцирующим реци% див, относятся интеркуррентные инфек ции (инфекции верхних дыхательных путей, кишечные инфекции), курение, прием нестероидных противовоспали тельных средств (НПВС). Влияние эмо циональных стрессов на начало заболе

вания или возникновение рецидива пока не доказано. Хотя многие пациенты (и члены их семей) утверждают, что стресс явился важным фактором, провоцирую щим начало или рецидивирование забо левания, установить взаимосвязь между его течением, психологическими харак теристиками и эмоциональными пере грузками не удалось.

Определение активности болезни Кро на затруднено гетерогенностью локали зации поражения, наличием осложнений. Не существует одного симптома, по кото рому можно было бы достоверно выста вить диагноз болезни Крона. Сложные ин дексы активности заболевания применя ются при проведении контролируемых клинических исследований, но не оконча тельно еще вошли в повседневную клини ческую практику. Наиболее распростра ненным способом оценки клинической ак тивности заболевания и эффективности проводимой терапии служит индекс кли нической активности по Бесту (табл. 34.1). Кроме того, разработаны индексы эндо скопической активности заболевания.

Длительное течение болезни Крона по вышает риск развития рака и лимфомы.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз болезни Крона основывается на сочетании эндоскопических, рентгено% логических и морфологических данных, свидетельствующих о наличии очагово го, асимметричного, трансмурального и

гранулематозного воспаления. Последо вательность применения методов диа гностики зависит от клинической карти ны, данных объективного обследования и лабораторных показателей.

Ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ) и маг%

При сравнении различных доз месала зина (3—4 г/сут) не выявлено достовер ной разницы между эффективностью препарата и плацебо, однако низкое ме тодологическое качество и небольшой размер указанных исследований не поз воляют отказаться от применения ЛС этой группы при болезни Крона с пора жением подвздошной и толстой кишки.

Результаты крупных контролируемых клинических исследований, проведен ных в 70—80 х гг. XX века в США и Ев ропе, свидетельствуют о большей эф фективности сульфасалазина по сравне нию с плацебо при обострении болезни Крона с поражением подвздошной и тол стой кишки. Хотя сульфасалазин менее эффективен, чем КС, приблизительно у 50% пациентов была достигнута клини ческая ремиссия. Менее очевидна эф фективность сульфасалазина при лока лизации воспалительного процесса в тонкой кишке.

Эффективность ципрофлоксацина по сравнению с месалазином (4 г/сут) была оценена в ходе 6 недельного контроли руемого исследования:

А Ципрофлоксацин1 г/сут внутрь

При этом клиническая ремиссия была достигнута приблизительно у 50% паци ентов из каждой группы.

Для пациентов, не чувствительных к аминосалицилатам, может быть эффек тивен метронидазол:

АМетронидазолмг/кг/сут внутрь 10—20

Входе плацебо контролируемого ис следования метронидазола (10—20 мг/кг/сут) при легкой и средней степени тяжести заболевания выявлено, что ме

тронидазол более эффективен при илео колите и колите, чем при изолированном поражении подвздошной кишки. Однако небольшой размер исследования не поз волил определить зависимость эффекта от дозы препарата. В то же время дли тельное применение метронидазола про тивопоказано в связи с высоким риском развития периферической полинейро% патии.

Кроме того, при локализации процесса в подвздошной и восходящей толстой кишке доказана высокая эффективность будесонида (специальная форма КС с высвобождением активного вещества в дистальном отделе подвздошной кишки и преимущественным местным воздей ствием).

Будесонид внутрь 9 мг/сут (пре А имущественно при поражении иле

оцекальной области, снижая дозу в зависимости от клинической кар тины или Преднизолон внутрь 60 мг/сут, по

5—10 мг/нед, снижая дозу в зависи мости от клинической картины

Данные относительно эффективности лечения болезни Крона у пациентов с

поражением верхних отделов желудоч% но%кишечного тракта (пищевода, же лудка и тощей кишки) пока противоре чивы. Выраженность симптомов болезни Крона с поражением верхних отделов желудочно кишечного тракта уменьша ется на фоне приема ингибиторов про тонной помпы (ИПП). Так как еюноилеит часто осложняется синдромом избыточ ного роста бактерий, в данном случае по казан курс антибактериальной терапии.

Оценку эффективности начатой тера пии проводят в течение нескольких не дель. При достижении ремиссии назна чают поддерживающую терапию.

Обострение средней степени тяжести и тяжелое

В данном случае назначают преднизо% лон или будесонид до исчезновения симптомов (в среднем на 7—28 дней):

АПреднизолон внутрь 40—60 мг/сут, по 5—10 мг/нед или

Будесонид внутрь 9 мг/сут (пре имущественно при поражении илеоцекальной области)

При абсцессах необходимы антибакте% риальная терапия и дренирование аб сцесса. Инфликсимаб (химерные моно клональные антитела к ФНО) назначают в отсутствие ответа на применение ами носалицилатов, антибиотиков, КС и им муномодуляторов. Улучшение через 4 нед после инъекции инфликсимаба на блюдалось у 80% пациентов, у 50% была достигнута ремиссия. На фоне инфузии инфликсимаба возможно развитием ост рых и отсроченных инфузионных реак ций, в том числе реакций поздней гипер чувствительности. Кроме того, возможно формирование антихимерных антител и антител к ДНК.

В настоящее время исследования, в ко торых бы проводилась оценка режима до зирования КС при болезни Крона, отсут ствуют. При сравнении с плацебо у 50— 70% пациентов, получавших преднизон в дозе 0,5—0,75 мг/кг/сут, клиническая ре миссия была достигнута в течение 8— 12 нед. При достижении ремиссии дозу КС постепенно уменьшают (на 5—10 мг/нед до достижения суточной дозы 20 мг, затем на 2,5—5 мг/нед до полной отмены).

Эффективность приема будесонида (9 мг/сут) при болезни Крона с пораже нием подвздошной и слепой кишки ока залась сравнимой с эффективностью преднизона и преднизолона (40 мг/сут),

но при этом значительно реже регистри ровались побочные эффекты.

Более 50% пациентов, получавших КС в фазе обострения, становятся стероидо% зависимыми или стероидорезистентны% ми. Большую часть из них составляют курильщики и пациенты с локализацией процесса в толстой кишке. Сочетание КС с аминосалицилатами не сопровождает ся повышением ответа на лечение. В то же время при добавлении к КС азатио прина и 6 меркаптопурина эффектив ность лечения повышается, но ее оценку можно проводить только через 4 мес по сле начала терапии. В настоящее время режим оптимального дозирования и ме тоды оценки эффективности лечения азатиоприном не изучен в клинических исследованиях, однако эмпирически по добрана доза 2,5 мг/кг/сут для перо рального применения:

C Азатиопринмг/кг/сут внутрь 2,5

Внутривенное введение азатиоприна не имеет преимуществ перед его при емом внутрь.

Парентеральное введение метотрекса та позволяет снизить дозу КС у стерои дозависимых пациентов:

C Метотрексатмг/нед п/к или в/м 25

Тяжелая или фульминантная (молниеносная) форма

Сохранение симптомов заболевания на фоне приема КС или инфликсимаба, а также наличие лихорадки, частой рвоты, симптомов непроходимости кишечника, кахексии и абсцесса служат основанием для госпитализации больного. При нали чии симптомов непроходимости кишеч ника или болей в животе требуется кон