Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

2 На фоне длительного курса лечения пеницилламином у небольшой части пациентов наблюдаются изменения кожи (пеницилламиновая дерматопа тия, пемфигус, acantosis nigricans, elastosis perforans serpinginosa, lichen planus) и аутоиммунные синдромы (синдром Гудпасчера, системная крас ная волчанка, миастения).

Триентин используют как альтернатив ное комплексообразующее ЛС у пациен тов с непереносимостью пеницилламина.

Триентин внутрь 1—2 г/сут в три при ема, натощак.

Наиболее тяжелым побочным эффек том является сидеробластная анемия.

Использование цинка при БВ основано на его способности конкурирования с ме дью за связывание с белком переносчиком на мембране энтероцитов. Поэтому при по ступлении дополнительного количества цинка блокируется транспорт меди. В дан ном случае медь выводится с калом.

BЦинка сульфат внутрь150 мг/сут в два три приема между приемами

пищи или Цинка ацетат внутрь 150 мг/сут

в два три приема между приемами пищи

Цинк относительно безопасен, из по бочных эффектов наиболее частыми яв ляются нарушения функции ЖКТ и го ловная боль.

Механизмом действия тетратиомо0 либдата является образование комплек сов с медью в ЖКТ и сыворотке крови, что препятствует ее абсорбции и проник новению в ткани. В настоящее время имеются ограниченные данные о клини ческом использовании этого ЛС.

BТетратиомолибдат внутрь 120— 200 мг/сут

В качестве побочных эффектов описано угнетение костномозгового кроветворения.

Лечение БВ во время беременности.

Лечение комплексообразующими ЛС во время беременности не должно прекра щаться. Рекомендуемые дозы пеницил ламина (0,75—1 г/сут) не представляют опасности для плода.

Ошибки и необоснованные назначения

БВ относится к метаболическим заболе ваниям, поэтому единственным лекарст венным методом лечения служит назна чение комплексообразующих ЛС, увели чивающих выведение меди из организма.

Назначение глюкокортикостериодов в отсутствие реакции гиперчувствитель ности, а также интерферона является безусловно ошибочным.

Оценка эффективности лечения

При начальном курсе лечения пеницилла мином экскреция меди с мочой должна со ставлять 2000—5000 мкг/cут. В дальней шем рекомендуется ежегодное определе ние ККФ — при эффективном лечении они исчезают у 80% пациентов в течение 5 лет.

Прогноз

Прогноз благоприятный только у тех паци ентов, которым эффективная терапия нача та до поражения печени и нервной системы.

Литература

1.Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Краткое руководство по гастроэн терологии. М.: М Вести. 2001; с. 166.

2.Надинская М.Ю. Болезнь Вильсона (Вильсона—Коновалова). В кн: Ивашкин В.Т., ред. Болезни печени и желчевыводя щих путей. Руководство для врачей. М.: М Вести. 2002; с. 220—35.

3.Demirkiran M. Neurologic presentation of Wilson disease without Kayser—Fleischer rings. Neurology. 1996; 46: 1040—3.

4.Hung I.H. Biochemical characterization of the Wilson disease protein and func

tional expression in the yeast Saccha romyces cerevisiae. J. Biol. Chem. 1997;

272: 21461—6.

5.Kiss J.E. Effective removal of copper by plasma exchange in fulminant Wilson’s disease. Transfusion 1998; 38: 327—31.

6.Schilsky M.L. Pleiotropic effect of the LEC mutation: a roden model of Wilson disease. Am J Physiol. 1994; 266: G907— G913.

инфекция вирусами гепатита В и С). К другим этиологическим факторам отно сятся афлатоксин, алкоголь, перораль0 ные контрацептивы.

Инфекция, вызванная вирусом гепа0 тита В (ВГВ). Фрагменты ДНК ВГВ вы являются в геноме более чем в 90% слу чаев HbsAg позитивных карцином. Опу холевая трансформация гепатоцитов под воздействием ВГВ связана с усиленной экспрессией онкогена N myc, белка Х, нарушенной экспрессией генов c fos и с myc, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток.

Инфекция, вызванная вирусом гепа0 тита С (ВГС). Частота развития ГЦК на фоне цирроза печени, вызванного ВГС, составляет 1—5% в год. В странах Запад ной Европы инфекция ВГС выявляется у 60—80% пациентов с этой опухолью. В качестве возможного механизма канце рогенеза обсуждается торможение ВГС механизмов апоптоза, направленного на элиминацию гепатоцитов с поврежден ной ДНК.

Алкоголь. К механизмам канцероген ного действия алкоголя относят перекис ное окисление липидов с образованием аутоантигенов, которые являются мише нями для цитотоксических Т лимфоци тов, что поддерживает хроническое вос паление и выработку свободных радика лов кислорода, повреждающих генети ческие структуры и клеточные мембра ны гепатоцитов. Онкогенный потенциал алкоголя может усиливаться вирусной инфекцией.

Афлотоксин В1. Исходная молекула афлотоксина не является канцероген ной. В процессе его катаболизма обра зуется высокореактивный метаболит афлотоксин В1 8,9 эпоксид. В норме это электрофильное соединение пре вращается в неактивные метаболиты. При поступлении с пищей большого количества афлатоксина или умень

шении активности ферментов, ответ ственных за его катаболизм (эпоксид ная гидролаза и глутатион S транс фераза), происходит аккумуляция ре активного метаболита, который стано вится мутагеном.

Предраковые состояния печени. Вне дрение в практику гепатологических центров инвазивных методов диагности ки с последующим морфологическим ис следованием ткани печени позволило диагностировать ГЦК на ранних стадиях развития. Выявляемые очаговые изме нения в ткани печени, морфологически характеризующиеся признаками дис0 плазии (нарушение рядности и диффе ренцировки эпителия) высокой или низ кой степени рассматриваются как пред раковые состояния. Согласно современ ным представлениям о начальных ста диях канцерогенеза, эти состояния свя заны с нарушением экспрессии гена АРС, контролирующего скорость проли ферации клеток. Механизмом, запуска ющим процесс развития ГЦК, считают поломку гена АРС, ответственного за де ление кроветворной стволовой клетки, которая мигрирует из костного мозга в печень и является предшественницей пула камбиальных гепатоцитов пери портальной зоны, обеспечивающих ре генерацию органа.

Клинические признаки и симптомы

При проявлениях быстрой декомпенса ции цирроза печени (развитие асцита, желтухи, энцефалопатии, увеличение размеров печени) всегда требуется ис ключить развитие ГЦК (см. табл. 32.8).

Типичными симптомами являются:

2лихорадка;

2потеря массы тела;

2боли в правом подреберье;

К очень характерным, но редким при знакам относят:

2сосудистый печеночный шум;

2шум трения капсулы печени.

Общие принципы лечения

Хирургические методы. Радикальное хирургическое лечение используют при сохранной функции печени и локализо ванных опухолях. Главная проблема ре зекции состоит в высокой частоте реци дивов, которая составляет 70% в тече ние 5 лет.

Пациентам с декомпенсированным циррозом или на ранних стадиях разви тия опухоли с мультинодулярным ростом

показана трансплантация печени. Пяти летняя выживаемость пациентов после трансплантации, проведенной на ранних стадиях ГЦК, составляет 70%, частота рецидивирования не превышает 25%.

Локальная деструкция опухоли воз можна при ограниченном росте и неболь ших ее размерах. Под визуальным кон тролем в опухолевый узел вводят этанол или уксусную кислоту. Разработаны ме тодики микроволновой коагуляции, вы сокочастотной и лазерной деструкции опухоли. Рецидивирование опухоли в те чение 5 лет после проведения деструк ции превышает 70%.

Рентгено0 и химиотерапия. Использо вание внешнего облучения вызывает лу чевой гепатит при дозе более 30 Гр, кото рой недостаточно для повреждения опу холи. Это послужило толчком для разра ботки способов доставки радиоактивных изотопов непосредственно к опухоли, ис пользуя регионарный (внутриартериаль ный) путь введения. Для внутриартери ального облучения используют изотопы 32Р коллоида, микросферы 90Y, 131I ли пиодола. Считается, что применение рентгеновского метода лечения может замедлить опухолевый рост, но сущест венного влияния на прогноз для жизни пациентов не имеет.

В большинстве случаев химиотерапев тическое ЛС вводят в артерии, крово снабжающие опухоль. Этим достигается повышение концентрации ЛС в опухоли

иодновременное снижение системной токсичности. Используют такие цитоста тики, как 50фторурацил, флоксуридин,

доксорубицин, препараты платины, кар0 мустин, винкристин. Эффективность ле чения зависит от морфологического типа

иваскуляризации новообразования, ме ханизма действия и времени контакта ЛС с опухолевыми клетками.

Генная терапия. Стратегия генной те рапии включает лекарственную сенсиби лизацию (с использованием “суицидных генов”), генетическую иммунотерапию,

защиту нормальных тканей (путем пере носа гена лекарственной полирезистент ности), генную замену (трансфер генов супрессоров опухолей), подавление онко генов и вмешательства с целью измене ния биологии опухоли (антиангиогенез).

Генный метод основан на так называе мом эффекте наблюдателя, суть которого состоит в том, что регрессии опухоли можно добиться при воздействии только на 10% опухолевых клеток. Остальные опухолевые клетки подвергаются токси ческому воздействию продуктов распада.

Активно изучаются возможности мо дификации генов, контролирующих рост опухоли (р53, K ras, c ets 2, c myc), стимуляции продукции антиопу холевых цитокинов (интерлейкины 2, 4, 6, 7, 12, γ интерферон, α фактор некроза опухоли, гранулоцитарно мак рофагальный колониестимулирующий фактор), применения “суицидных ге нов” (HSV tk).

Профилактика. Профилактика злокаче ственных опухолей печени может быть предпринята на разных уровнях. Первич ная профилактика направлена на преду преждение воздействия этиологического фактора (использование противовирусных вакцин, санитарно гигиенические меро приятия, контроль донорской крови и т.д.); целью вторичной профилактики являются выявление и нейтрализация мутагенных воздействий попавшего в организм канце рогена; под третичной профилактикой под разумевается предупреждение прогресси рования предрака в рак (лечение хрониче ских вирусных заболеваний печени, ис ключение приема алкоголя и т.д.).

Оценка эффективности лечения

В зависимости от цели и поставленных за дач различают радикальное, паллиатив ное и симптоматическое лечение. С клини

ческих позиций радикальным следует считать лечение, которое направлено на полную ликвидацию всех очагов ГЦК. Ле чение является паллиативным в тех слу чаях, когда вследствие тех или иных при чин (чаще всего связанных с распростра нением опухолевого процесса) излечение заведомо недостижимо, а цель лечения заключается в воздействии на ГЦК для уменьшения ее массы и задержки роста, а следовательно, в продлении жизни боль ного. Симптоматическая терапия не пре дусматривает достижения какого либо противоопухолевого эффекта, а направ лена лишь на устранение или ослабление тягостных для пациента проявлений ос новного заболевания и его осложнений..

инвазивных методов исследования. Ис пользуются 7 прогностически значимых показателей (табл. 32.9).

Количественное значение индекса варь ирует от — 0,05 до 38,85. В том случае, если индекс является положительным числом, риск трансформации составляет более 50%.

Для определения прогноза у пациентов с ГЦК используют систему CLIP (The Cancer of the Liver Italian Program). С помощью многофакторного анализа для этого выбра ны следующие признаки (табл. 32.10).

Зная сумму баллов, можно вычислить среднюю продолжительность жизни па циентов с ГЦК.

Несмотря на внедрение в практику со временных методов лечения пятилетняя выживаемость пациентов с ГЦК по дан ным разных авторов не превышает 30%.

Прогноз

Оценка риска злокачественной транс формации очаговых изменений печени позволяет сузить диагностический поиск и уменьшить количество дорогостоящих

Литература

1.Буеверов А.О. Опухоли печени. В кн: Ивашкин В.Т. Болезни печени и желче

выводящих путей. Руководство для врачей. М.: М Вести, 2002; с. 312—20.

2.Павлов Ч.С. Опухоли билиарного трак та. В кн: Ивашкин В.Т., ред. Болезни печени и желчевыводящих путей. Ру ководство для врачей. М.: М Вести, 2002; с. 388—402.

3.Павлов Ч.С. Классификационные осно вы опухолевых заболеваний печени. Рос мед журнал. 2001; 1: 7—9.

4.Пасечников В.Д., Чуков С.З. Некоторые вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения гепатоцеллюлярной карцино мы. Рос. журнал. гастроэнтерол., ге патол, колопроктол. 2002; 2: 30—7.

5.Хазанов А.И. Клинические аспекты ви русных и алкогольных заболеваний пе чени. Рос. мед. вести, 2000; 1: 4—11.

6.Okuda K. Natural history of hepatocellu lar carcinoma and prognosis in relation to

treatment. Study of 850 patients. Cancer. 1985; 56: 918—8.

7.Hermanec P., Sobin L.H.: UICC:TNM classification of malignant tumors. 4th ed. Berlin: Springer, 1987.

8.Manghisi G., Elba S., et al. (CLIP). A New Prognostic System for Hepatocellular Carcinoma: A Retrospective Study of 435 Patients. Am J Hepatol. 1998; 3 :751—6.

9.Goodman Z.D. Benign tumors of the liver. In: Okuda K., Ishak K.D., editors. Neo plasms of the Liver. Tokyo: Springer

Verlag. 1987; р. 105—25.

10.Sugihara S., Kojiro M. Pathology of cholangiocarcinoma. In: Okuda K., Ishak K.D., editors. Neoplasms of the Liver Tokyo: Springer Verlag. 1987; р. 143—58.

11.Yamasaki T. Clinicopathologic features of early hepatocellular carcinoma. Hepato gastroenterology. 1996; 43:926—31.

В главе представлены заболевания тонкой кишки, основным проявлением которых является синдром мальабсорбции. За последние годы в представлени ях об этих нозологических формах произошли зна чительные изменения, которые нашли отражение в главе. Существенный прогресс достигнут в понима нии патогенеза мальабсорбции углеводов, целиа кии, синдрома избыточного роста бактерий; обна ружен возбудитель болезни Уиппла; новые диагно стические методы (дыхательные тесты, иммуно ферментный анализ, полимеразная цепная реак ция и др.) позволили упростить диагностику и во многом изменить наши знания о распространеннос ти заболеваний тонкой кишки.

Представлены подходы к немедикаментозному лечению этих заболеваний и к их фармакотерапии, приведены схемы фармакотерапии, оказавшиеся наиболее эффективными в клинической практике.