Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

2неонатального холестаза;

2независимо от возраста при хроничес ких заболеваниях печени неуточнен ной этиологии.

Общие принципы лечения

2 Специфическая терапия не разрабо тана.

2Отказ от курения снижает темп про

грессирования эмфиземы легких, обусловленной дефицитом α1АТ.

2Применяют донорский или генно ин женерный α1АТ.

2В качестве потенциально более эф фективного метода лечения заболева ния легких рассматривается генная терапия.

2Дефицит α1АТ является вторым по частоте после билиарной атрезии по казанием к трансплантации печени у

детей.

Прогноз

Риск развития хронического гепатита и цирроза у взрослых с фенотипом PiZZ увеличивается с возрастом и со ставляет 2% в возрасте 20—40 лет, 5% в возрасте 40—50 лет и 15% в возрасте старше 50 лет. Риск развития гепато

целлюлярной карциномы составляет 2—3% в год.

Пятилетняя выживаемость у детей по0 сле трансплантации печени составляет 83%. Для взрослых аналогичный показа тель несколько ниже (60%).

Литература

1.Надинская М.Ю. Дефицит α1 анти трипсина и другие врожденные заболе

вания печени, обусловленные нарушени ями метаболизма. В кн: Ивашкин В.Т., ред. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. М.: М Вести. 2002; с. 236—46.

2.Головюк Е.Л., Лукина Е.А., Ивашкин В.Т. и др. Случай длительного течения и по

здней клинической манифестации недо статочности α1 антитрипсина. Рос журн гастроэнтерол, гепатол, коло

проктол. 2002; 5: 78—82.

3.Chisman F.R. α1 antitrypsin deficiency. In: Zakim D., Boyer T.D. Hepatology: A

Text book of Liver Disease. USA, Harcout brecee and Comp. 1996; p. 1565—73.

4.Sharp H.L. Wherefore art through liver disease associated with α1 antitrypsin deficiency? Hepatology. 1995; 22: 666.

5.Sveger T., Eriksson S. The liver in adoles cents with α1 antitrypsin deficiency. Hepatology. 1995; 22: 514.

Гемохроматоз

Указатель описаний ЛС

Комплексообразующие

соединения:

Дефероксамин

Гемохроматоз — HLA0ассоциированное, полисис0 темное заболевание, наследуемое по аутосомно0 рецессивному типу, обусловленное генетическим дефектом, который приводит к повышенному вса0 сыванию железа в желудочно0кишечном тракте.

Впервые гемохроматоз описан M. Troisier (1871 г.) как симптомокомплекс, связанный с накоплением железа в организме, характеризующийся сахар ным диабетом, пигментацией кожи, циррозом пече ни. В 1889 г. F.D. Reclinghausen ввел термин «гемо хроматоз», отражающий одну из особенностей бо лезни: необычную окраску кожи и внутренних ор ганов. Как наследственное нарушение метаболизма железа, первичный гемохроматоз впервые опреде лен G.H. Sheldon (1922 г.).

Эпидемиология

Заболеваемость среди жителей европейского сооб щества составляет от 1: 300 до 1: 10—12 человек. За последние 20 лет выявлена высокая распространен ность наследственного гемохроматоза у людей с че ловеческим лейкоцитарным антигеном HLA A3, B7,B14, A11 (72—78 % HLA A3 и 20—22% HLA B14).

Этиология и патогенез

В 1996 г. G.N. Feder описал 2 мутации (С282Y и H63D) гена HFE, расположенного на коротком плече 6 й хромосомы в локусе A3 HLA. Данный ген кодирует структуру белка, взаимодействующего с рецептором трансферрина. В результате данного взаимодействия уменьшается сродство рецептора к комплексу транс феррин—железо. Таким образом, мутация гена HFE

нарушает опосредованный трасферрином захват железа энтероцитами двенадцатиперстной кишки, вследствие чего формируется ложный сигнал о нали чии низкого содержания железа в организме. Это приводит к повышенной выработке железосвязываю щего белка DCT 1 в ворсинках дуоденоцитов с после

дующим ускорением захвата алиментар ного железа. Потенциальная токсичность избыточного, превышающего емкость же лезосвязывающих белков железа, объяс няется его способностью как металла с пе ременной валентностью запускать цепные свободнорадикальные реакции окисления, приводящие к токсическому повреждению органелл и генетических структур клетки, к повышенному синтезу коллагена и раз витию опухолей.

Клинические признаки и симптомы

В течение гемохроматоза выделяют 3 стадии:

2Гемохроматоз без перегрузки желе зом.

2Перегрузка железом без клинических проявлений.

2Стадия клинических проявлений.

Повреждение тканей начинается через много лет, в течение которых происходит избыточное всасывание и накопление повышенного количества железа в орга низме (в общей сложности более 5 г).

2У большинства пациентов железо от кладывается, в первую очередь, в пе чени, и соответственно у 95% пациен тов имеются клинические и лабора торные признаки поражения данного органа.

2Сахарный диабет — второй по частоте признак гемохроматоза. Его проявле ния наблюдаются в 30—60% случаев.

2Артропатия наблюдается у 25—50% пациентов и почти всегда сопровожда ется артралгией.

2Признаки заболевания сердца выявля ются у 20—30% пациентов (кардиомио патия и ее осложнения — наиболее час тая причина смерти молодых пациентов).

2Среди других клинических симптомов

описаны меланодермия, импотенция, аменорея.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагностика первичного гемохроматоза основывается на наличии:

2клинических симптомов;

2высоких показателей обмена железа в сыворотке крови (повышение уровня железа, насыщения трансферрина же лезом — НТЖ — и ферритина) и экс0 креции железа с мочой (дисфераловая проба считается положительной при экскреции железа более 5—10 мг/сут);

2характерной морфологической кар0 тине ткани печени;

2результатов генетического тестиро0 вания.

Примерно у 5—10% гомозиготных па циентов показатели обмена железа в сы воротке крови находятся в пределах нормы. Наиболее информативными ла бораторными тестами являются:

2 определение коэффициента НТЖ, равного отношению железа сыворотки крови к общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС); чув ствительность данного теста составля ет 90%, специфичность 62%;

2 определение ферритина сыворотки крови. Данный показатель отражает уровень запасов железа в организме, однако необходимо иметь в виду, что он может повышаться при воспали тельных и опухолевых процессах;

2Биопсия печени долгое время явля лась “золотым стандартом” при по становке диагноза наследственного гемохроматоза. Сегодня считается, что биопсия печени показана в первую очередь пациентам с другими факто рами риска развития болезней печени

(алкоголь, вирусы гепатита). Тради ционным полуколичественным мето дом оценки запасов железа в печени является окраска гистологического препарата по Перлсу. Следующим этапом оценки является определение концентрации железа в ткани печени и вычисление печеночного индекса железа (ПИЖ).

С внедрением в практику генетического тестирования стало увеличиваться количе ство пациентов, которым поставлен диагноз гемохроматоза, а клинические признаки заболевания отсутствуют. Гомозиготные по гену С282Y пациенты составляют группу риска развития перегрузки железом.

Дифференциальный диагноз

В круг дифференциально диагностичес кого поиска необходимо включать разно родную группу болезней. Наиболее часто встречающиеся заболевания, при кото рых наблюдается синдром перегрузки железом перечислены в табл. 32.5.

Алгоритм дифференциально диагно стического поиска при синдроме пере грузки железом представлен на стр. 451.

Общие принципы лечения

Цели лечения:

2 удаление из организма избыточного количества железа;

2профилактика осложнений заболева ния (сахарный диабет, кардиомиопа тия, печеночная недостаточность).

Диета

Целесообразно ограничить прием мяса, гречневой крупы, яблок, гранатов и дру гих продуктов с высоким содержанием гемового железа. Не рекомендуется при менение большого количества аскорби новой кислоты, способствующей всасы ванию железа, алкоголя.

Симптоматическая терапия

2Начальный курс лечения: кровопус0 кания в объеме 500 мл в неделю про водятся в амбулаторных условиях. Одновременно в динамике контроли руют уровень гемоглобина. Периоди чески определяют уровень ферритина сыворотки крови (1 раз в 3 мес при вы раженной и 1 раз в месяц при умерен ной перегрузке) до получения показа теля 50 мкг/л.

Прогноз

У пациентов до развития цирроза пе чени кровопускания позволяют отсро чить или даже предотвратить его воз никновение. Принципиальное значение имеет активное раннее установление диагноза, для чего эффективен семей0 ный и популяционный скрининг. Пер вичное обследование всех родственни ков первой степени родства больного гемохроматозом проводят в возрасте моложе 20 лет путем определения сы вороточных показателей обмена желе за. С целью семейного отбора в разви тых странах широко применяют гене тический анализ. Первоначальный кос венный популяционный отбор осуще ствляют путем определения уровней железа, ферритина и НТЖ в сыворотке крови. Биопсию печени проводят при необходимости подтверждения диагно за и определения стадии заболевания печени. Активно изучаются возможно сти и экономическая эффективность широкомасштабных генетических ис следований.

Литература

1.Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Синдром пе регрузки железом у больных хроничес кими вирусными гепатитами. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло проктол. 2001; 4: 57—8.

1.Павлов Ч.С. Наследственный гемохрома тоз. В кн: Ивашкин В.Т., ред. Болезни пече ни и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. М.: М Вести. 2002; с. 209—19.

1.Павлов Ч.С. Гемохроматоз: диагности ка и лечение. Клин перспективы гаст роэнтерол, гепатол. 2001; 5: 2—8.

1.Bothwell T.H., MacPhail A.P. Hereditary hemochromatosis: etiologic, pathologic, and clinical aspects. Seminars in hematol ogy. 1998; 1: 55—71.

1.George P.M., Conaghan C., Angus H.B., et al. Comparison of histological and bio

chemical hepatic iron indexes in the diag nosis of genetic hemochromatosis. J Clin Pathol. 1996; 49: 159—63.

1.Niederau C., Fischer R., Pursehel A., et al. Long term survival in patients with hered itary hemochromatosis. Gastroenterology. 1996; 110: 1107—19.

Указатель описаний ЛС

Болезнь Вильсона (БВ; син.: гепатоцеллюлярная дистрофия, Болезнь Вильсона—Коновалова, гепа0 толентикулярная дегенерация) — редкое наслед0 ственное заболевание, наследуемое по аутосомно0 рецессивному типу, проявляющееся преимущест0 венно в молодом возрасте (составляет 15—20% от всех заболеваний печени у детей) и характеризую0 щееся избыточным накоплением меди в организме.

В 1883 г. С. Westphal и А. Strumpell описали соче тающееся с циррозом печени хроническое прогрес сирующее заболевание нервной системы, назвав его псевдосклерозом. В 1912 г. S. Wilson опублико вал подробное описание клинической картины бо лезни, а саму болезнь назвал прогрессирующей лентикулярной дегенерацией. H. Hall в 1921 г. пока зал, что за названиями “псевдосклероз” и “гепато лентикулярная дегенерация” скрывается одна но зология и ввел термин “болезнь Вильсона”.

рулоплазмина. Выступая как проокси дант, избыточная медь катализирует об разование свободных радикалов и запус кает процесс перекисного окисления ли пидов универсальный механизм клетки. На начальных стадиях болезни медь на0 капливается в печени, что приводит к развитию гепатита, цирроза или фуль0

минантной печеночной недостаточнос0 ти. В дальнейшем избыточное количест во меди попадает в другие органы и сис темы, вызывая их повреждение.

Клинические признаки и симптомы

Втечении БВ выделяют две стадии:

1.Латентная стадия длительностью в среднем 5—7 лет.

2.Стадия клинических проявлений (печеночных, неврологических).

У детей БВ обычно проявляется одним из вариантов поражения печени (у 42% пациентов). Клинические симптомы за болевания развиваются в возрасте стар ше 4—5 лет, хотя практически с рожде ния отмечается умеренно повышенный уровень печеночных аминотрансфераз. Примерно у 25% пациентов заболевание начинается остро с развития желтухи, астенического синдрома, анорексии.

После того как печень насыщается ме дью (в ряде случаев бессимптомно), она перераспределяется системно, накапли ваясь прежде всего в ЦНС, что ведет к

нейропсихическим проявлениям, кото рые чаще всего развиваются во втором и третьем десятилетиях жизни. Невроло гическая и психическая симптоматика наблюдается у 34 и 10% пациентов соот ветственно. В ряде случаев БВ одновре менно проявляется печеночной и невро логической или психопатологической симптоматикой.

У 15% пациентов заболевание прояв ляется гематологическими синдромами, и прежде всего гемолитической анеми0 ей. Накопление меди в роговице проис ходит после насыщения медью печени, практически одновременно с появлением неврологической или психопатологичес кой симптоматики. Кольца Кайзера— Флейшера (ККФ) могут отсутствовать у детей и подростков с печеночной симпто матикой.

При БВ поражаются также почки, ко жа, сердце, кости и суставы, эндокрин ная система.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

О наличии БВ можно предположить при необъяснимом увеличении активности аминотрансфераз, фульминантная пе0 ченочная недостаточность, хроничес0 кий гепатит, цирроз печени;

2неврологические изменения неуста новленной этиологии; изменение по0 ведения, координации движений;

2психические симптомы в комбинации с неврологическими изменениями или признаками заболевания печени;

2ККФ, определяемые при офтальмоло гическом исследовании;

2приобретенная гемолитическая ане0 мия при отрицательной пробе Кумбса;

2отягощенный по БВ семейный анам нез.

Диагностика БВ основывается на про ведении следующих тестов (табл. 32.6).

Общие принципы лечения

Цели лечения:

2уменьшение поступления меди с пи щей;

2уменьшение запасов меди в организме.

Целесообразно ограничить прием в пи щу печени, баранины, трески, орехов, шоколада, какао.

Лекарственная терапия проводится на протяжении всей жизни с момента установления диагноза БВ и является залогом увеличения продолжительнос0 ти жизни пациентов.

Пеницилламин является препара том выбора при лечении БВ. Имеет не сколько механизмов действия: обра зует хелатные комплексы с медью, ин гибирует синтез коллагена, увеличи вает внутриклеточный уровень глута тиона, уменьшает воспалительную ре акцию. Учитывая, что пеницилламин дает антипиридоксиновый эффект, к терапии необходимо добавлять пири0 доксин.

Начальная фаза лечения (1 год)

АПеницилламин внутрь 250—500 мг/сут 1—2 р/сут

+

АПиридоксин внутрь 25 мг/сут

Поддерживающая терапия (в течение всей жизни)

АПеницилламин внутрь 0,75—1,25 г/сут

+

АПиридоксин внутрь 25 мг/сут

Применение пеницилламина может со провождаться следующими побочными эффектами.

2На ранних этапах терапии у 20% па циентов наблюдается появление или ухудшение неврологической симпто матики, что связано с мобилизацией меди из депо. В этой ситуации дозу препарата снижают до 250 мг/сут. При дальнейшем прогрессировании неврологической симптоматики тре буется замена пеницилламина дру гим средством, образующим ком плекс с медью. У некоторых пациен тов развиваются реакции гиперчув ствительности — лихорадка, кожный зуд, сыпь и редко лимфаденопатия, что также является поводом для сни жения дозы или добавления к базис ной терапии преднизолона. В редких случаях наблюдается угнетение кро ветворения: лейкопения и/или тром боцитопения.