Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

ляет выявить значительное повреждение митохондрий вплоть до их деструкции.

Стеатогепатит

Этиология и патогенез

Наиболее часто стеатогепатит может быть ассоциирован с применением амио0

дарона, синтетических эстрогенов, анта0 гонистов кальция, противомалярийных препаратов (делагил, плаквенил).

Клинические признаки и симптомы

Клинически поражения представлены очень широко — от бессимптомного по вышения активности трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности (последний вариант встречается в 2—6% случаев при лекар ственном повреждении данного типа). Кроме того, возможно присоединение стойкого холестатического синдрома.

Морфологическая картина напоминает острый алкогольный гепатит с фибро зом, однако при лекарственном пораже нии печени этого типа, в отличие от ал когольного поражения, гиалиновые тель ца Мэллори обнаруживаются преиму щественно в III зоне ацинуса. При элек тронной микроскопии обнаруживают ла меляризацию лизосом, нагруженных фосфолипидами и миелином.

Фиброз

Этиология и патогенез

Развивается в результате воздействия

цитостатиков (в первую очередь метот0

рексата), витамина А и других ретинои0 дов, соединений мышьяка.

Фиброз как морфологический процесс развивается в той или иной степени практически при повреждении печеноч ной паренхимы любого типа, связанном с приемом ЛС. Однако при некоторых ва риантах лекарственного повреждения печени данный морфологический при знак может быть ведущим. При этом фи брозная ткань образуется преимущест венно в перисинусоидальных простран ствах, вызывая в первую очередь, нару шение кровотока в синусоидах и в значи тельно меньшей степени — нарушение функции гепатоцитов.

Клинические признаки и симптомы

Клиническим проявлением лекарствен ного поражения печени такого типа яв ляется нецирротическая портальная ги пертензия.

Поражение сосудов

Этиология и патогенез

Лекарственное поражение печени дан ного типа представлено несколькими морфологическими вариантами, в числе которых — расширение синусоидов, пе лиоз, веноокклюзионная болезнь.

Расширение синусоидов в основном ло кализуется в I зоне ацинуса и может на блюдаться при применении пероральных

контрацептивов, анаболических стерои0 дов и азатиоприна.

Пелиоз — морфологический вариант лекарственного повреждения печени, характеризующийся образованием крупных полостей, заполненных кровью

и зачастую выстланных синусоидальны ми клетками. В основе этого морфологи ческого феномена может лежать про хождение эритроцитов через эндотели альный барьер синусоидов с последую щим развитием перисинусоидального фиброза. Такое повреждение печени мо жет быть связано с применением перо ральных контрацептивов, андрогенов,

анаболических стероидов, антиэстроге0 новых ЛС (тамоксифен), антигонадот0 ропных ЛС (даназол).

Веноокклюзионная болезнь характери зуется повреждением, в первую очередь, мелких печеночных вен III зоны ацинуса, которые особенно чувствительны к токси ческим агентам. Клинически поражение печени характеризуется ее увеличением и болезненностью, асцитом; при этом выра женность желтухи и цитолиза в начальной стадии незначительны. Повреждение пе чени данного типа ассоциировано наиболее часто с применением азатиоприна, цикло0

фосфана, цитостатиков — производных мочевины. Развитие венооклюзионного синдрома может быть также связано с об лучением печени по поводу онкологичес ких заболеваний, при этом помимо пора жения сосудов часто выявляется морфо логическая картина острого гепатита.

Острый гепатит

Этиология и патогенез

Острый гепатит как реакция на ЛС описан при использовании противотуберкулез0

ных ЛС (изониазид), аминогликозидных антибиотиков (стрептомицин, амикацин, рифампицин), антигипертензивных пре0 паратов (метилдофа, атенолол, метопро0 лол, лабетолол, ацебутолол, производные гидролазина, эналаприл, верапамил), про0 тивогрибковых ЛС (кетоконазол, флуко0

назол), антиандрогенных ЛС (флутамид), такрина, пемолина, клозепама, препара0 тов никотиновой кислоты (ниацин, энду0 рацин). Поражение печени развивается приблизительно через 5—8 дней от нача ла приема ЛС, предсказать его развитие, как правило, не представляется возмож ным. Оно не зависит от дозы, но значи тельно усиливается при длительном и многократном применении ЛС.

Клинические признаки и симптомы

Клинически отличить лекарственный ос трый гепатит от острого гепатита другой этиологии практически не удается. Пред желтушный период характеризуется не специфическими симптомами: анорек сия, диспепсия, адинамия. Желтушный период сопровождается ахолией, потем нением мочи, гепатомегалией, коррели рующей с повышением активности трансаминаз. При отмене ЛС, предполо жительно вызвавшего острый гепатит, обратное развитие клинической симпто матики проходит достаточно быстро, од нако возможны случаи развития фуль минантной печеночной недостаточности.

Морфологическая картина лекарст венного повреждения печени данного ти па неотличима от таковой при остром ви русном гепатите: возможно выявление некрозов, воспалительная инфильтра ция выражена в различной степени и за висит от активности заболевания.

Хронический гепатит

Этиология и патогенез

К ЛС, способным вызвать такое повреж дение печени, относятся изониазид, фи0

браты (клофибрат), миноциклин, нитро0 фураны.

Поражение печени при этом по своим признакам чрезвычайно напоминает ау тоиммунный гепатит: отсутствуют мар керы вирусной инфекции, в некоторых случаях возможно обнаружение аутоан тител. Отмена ЛС, предположительно вызвавшего хронический гепатит, как правило, сопровождается значительным улучшением состояния пациента.

Клинические признаки и симптомы

Следует подчеркнуть, что хронический лекарственный гепатит зачастую выявля ется случайно, при этом без диагностиро ванного ранее эпизода острого гепатита.

Морфологическая картина поражения данного типа характеризуется в основ ном ацинарной и перипортальной лока лизацией поражений, высоким содержа нием в инфильтрате плазматических клеток, иногда достаточно выраженным фиброзом.

Реакции

гиперчувствительности

Этиология и патогенез

ЛС, применение которых может вызвать развитие реакции гиперчувствительнос ти с вовлечением в патологический про цесс печени, могут быть представлены

сульфаниламидами (септрин, сульфаса0 лазопиридазин, фанзидар), нестероид0 ными противовоспалительными средст0 вами (салицилаты, клинорил, диклофе0 нак, пироксикам, напроксен, фелден), антитиреоидными ЛС (пропицил, тиа0 мазол), препаратами хинина и хиниди0

ном, противосудорожными ЛС (фенито0 ин, карбамазепин).

Повреждение печени обычно развива ется через 2—4 нед от начала лечения, впоследствии удается часто констатиро вать повторное применение ЛС.

Клинические признаки и симптомы

Клиническая картина поражения печени такого типа отличается значительным многообразием: от обычного острого ге патита с умеренной активностью до вы сокоактивных форм с выраженной жел тухой, артритами, кожным васкулитом, эозинофилией и гемолизом.

Морфологическая картина поражения печени также отличается пестротой: вы раженные “пестрые” некрозы, частое во влечение в процесс желчных канальцев, значительная эозинофильная инфильт рация печеночной паренхимы, иногда возможно формирование гранулем.

Канальцевый холестаз

Этиология и патогенез

Основная причина развития канальцевого холестаза как варианта лекарственного повреждения печени связана с приемом гормональных ЛС, содержащих в своем составе циклопентанпергидрофенантре новое кольцо, — андрогенами и эстроге0 нами. Он может быть связан с приемом

андрогенных и анаболических стероидов

(метилтестостерон, ретаболил, неробол),

атакже циклоспорина А.

Патофизиология данного процесса сво

дится к нескольким составляющим, среди которых выделяют уменьшение тока желчи, не зависящего от желчных кислот,

Клинические признаки и симптомы

Клинические признаки и симптомы

К основным клиническим проявлениям канальцевого холестаза относятся кожный зуд при незначительном уровне билируби немии, транзиторное увеличение активно сти трансаминаз; в то время как повыше ние уровня ЩФ регистрируется не всегда, часто оставаясь в пределах нормы.

Морфологическим проявлением ка нальцевого холестаза служит сохранен ная архитектоника печени, холестатиче ский компонент затрагивает в основном III зону ацинуса с невыраженным разви тием клеточной инфильтрации.

ПаренхиматозноB канальцевый холестаз

Этиология и патогенез

К основным ЛС, вызывающим паренхи матозно канальцевый холестаз, отно сятся хлорпромазин, сульфаниламиды,

полусинтетические и синтетические пе0 нициллины (оксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, мети0 циллин, флуклоксациллин), макролиды (эритромицин, олеандомицин), блокато0 ры гистаминовых рецепторов (цимети0 дин, ранитидин), пероральные гипогли0 кемические ЛС препараты — производ0 ные сульфанилмочевины (глибурид, гликлазид, глибенкламид).

Лекарственное повреждение печени данного типа наряду с развитием холес

Отличительной чертой данного варианта лекарственного повреждения печени яв ляется относительная длительность хо лестатического синдрома, который может присутствовать в клинической картине заболевания в течение нескольких меся цев и даже лет, несмотря на отмену ЛС.

Морфологическая картина паренхи матозно канальцевого холестаза пред ставлена холестатическим компонентом в большей степени III и I зон ацинуса с выраженной клеточной реакцией, лока лизующейся преимущественно порталь но, при этом в инфильтрате в большом количестве встречаются эозинофилы, возможно также образование гранулем.

Внутрипротоковый

холестаз

Этиология и патогенез

Основным морфологическим субстратом поражения печени является заполнение протоков и канальцев сгустками концент рированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. Сгустки содержат билирубин. Лекарственное по вреждение печени данного типа казуисти чески редко, ранее подобная реакция опи сывалась в основном для одного препарата

— беноксипрофена; случаи развития желтухи у пациентов данной категории часто ассоциировались с развитием ост

рой почечной недостаточности, которая и являлась основной причиной неблагопри ятных исходов. В связи с чрезвычайной токсичностью беноксипрофена лечение последним в настоящее время запрещено.

СладжBсиндром

Этиология и патогенез

К основным ЛС, применение которых ассо циировано с развитием сладж синдрома, относятся антибиотики группы цефалос0 поринов (в первую очередь цефтриаксон и цефтазидим). При этом повреждение пе чени характеризуется в большей степени нарушением пассажа желчи, в основном по внепеченочным протокам. Данный фе номен обусловлен нарушением, с одной стороны, транспорта желчных кислот в печени, с другой — экскреции липидов с желчью. Нарушение физико химических свойств желчи сочетается с повышенным содержанием кальциевых солей ЛС.

Клинические признаки и симптомы

Сладж синдром часто протекает бес симптомно, но у некоторых пациентов может развиваться типичный приступ желчной колики.

Склерозирующий

холангит

Этиология и патогенез

Основными причинами развития лекар ственного склерозирующего холангита

служат введение химиотерапевтических ЛС непосредственно в печеночную арте рию (50фторурацил, цисплатин, тиабен0 дазол), введение этанола в кисты при ле чении эхинококкоза; рентгенотерапия с облучением нижней части живота, на пример по поводу лимфогранулематоза. В данном случае речь идет о развитии склерозирующего холангита как ослож нения лекарственной терапии. Основным отличием данного осложнения от пер вичного склерозирующего холангита яв ляется интактность протоков поджелу дочной железы.

Клинические признаки и симптомы

Клиническая картина данного осложне ния лекарственной терапии во многом сходна с таковой при первичном склеро зирующем холангите и проявляется стойким и упорным холестазом.

Опухоли печени

Этиология и патогенез

По результатам имеющихся в настоящее время клинических наблюдений еще пред стоит доказать факт приема ЛС с развити ем опухолей печени. В настоящее время в литературе описан ряд исследований, структура которых была спланирована та ким образом, чтобы выявить связь между более частым развитием опухолей печени и использованием ряда ЛС. Необходимо подчеркнуть, что для подтверждения та кого положения необходим достаточно длительный период наблюдения. Основны ми кандидатами, претендующими на роль экзогенных триггеров онкогенеза в печени, в настоящее время рассматриваются в ос

новном гормональные (эстрогены, андро0

гены, гестагены) и антигормональные ЛС (даназол, ципротерона ацетат).

русные гепатиты, аутоиммунный гепа тит, тезаурисмозы, механическая жел туха, первичный склерозирующий хо лангит, гранулематозы).

мализации биохимических показателей и обратного развития клинических про явлений.

Не доказано, что антиоксиданты (α0 токоферол) положительно влияют на различные формы лекарственного гепа тита.

Литература

1.Aithal P.G., Day C. The natural history of histologically prowed drug induced liver disease. Gut 1999; 44: 731.

2.Biour M., Poupon R., Grange J.D., et al. Drug induced liver injury. Twelfth updat ed edition oh the bibliographic database of liver injuries related to drugs. Gastroenterol Clin Biol. 1999; 23: 310.

3.Farrell G.C. Drug induced Liver Disease. Edinburgh: Churchill Livingstone. 1994.

4.Larrey D. Drug induced liver diseases. J Hepatol. 2000; 32 Suppl 1: 77.

5.Lewis J.H. Drug induced liver disease. Med. Clin. North. Amer. 2000; 84: 1275.

6.Kaplowitz N. Mechanisms of liver cell injury. J Hepatol 2000; 32 Suppl 1: 39.

7.Kaplowitz N. Causality assessment versus guilt by association in drug hepatotoxici ty. Hepatology. 2001; 33: 308.

8.Ostapowicz G., Lee W.M. Acute hepatic fail ure: a western perspective. J Gastroenterol Hepatol. 2000; 15: 480.

9.Steiger B., Fattiger K., Madon J., et al. Drug and estrogen induced cholestasis though inhibition of the hepatocellular bile salt export pump (BSEP) of rat liver. Gastroenterol. 2000; 118: 422.

10.Zimmerman H.J. Hepatotoxicity. The Adverse Effects of Drugs and Other Chemicals on the Liver, 2nd ed. Philadelphia, Lippincot: Williams and Wilkins, 1999.

Указатель описаний ЛС

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — хроническое вос0 палительное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением и протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и по0 явлением в сыворотке крови широкого спектра ау0 тоантител.

Классификация

Как известно, при АИГ выявляются разнообразные аутоантитела, спектр которых положен в основу об щепринятой классификации. Согласно ей выделяют:

2АИГ типа 1 (АИГ01), характеризующийся цир куляцией антинуклеарных антител (ANA) — у 70—80% пациентов и/или антител к гладким мы шечным клеткам (SMA) — у 50—70%, нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазма тическими антителами р типа (p ANCA);

2АИГ типа 2 (АИГ02) с антителами к микросомам печени или почек типа 1 (анти LKM 1), опреде ляемыми у 100% больных, иногда в сочетании с анти LKM 3 и антителами к печеночному цито зольному протеину (анти LC 1);

2АИГ III типа (АИГ03) с антителами к раствори мому печеночному антигену (анти SLA) и пече ночно панкреатическому антигену (анти LP). Последний тип выделяют не все авторы, многие рассматривают его как подтип АИГ 1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое (до 74%) выявление соответствующих серологичес ких маркеров (АNА и SMA).

Патогенетическая роль аутоантител при АИГ ос тается неясной.

пейской и североамериканской статис тики, пациенты с АИГ составляют почти 20% всех пациентов с хроническим гепа титом. В азиатских и африканских стра нах заболеваемость АИГ ниже, что обус ловлено как широкой распространеннос тью вирусных гепатитов, так и отсутст вием данных крупных статистических исследований. Соотношение женщин и мужчин, больных АИГ, составляет 8:1 (по другим данным, 4:1).

Этиология и патогенез

Для АИГ характерна тесная связь с ря дом антигенов главного комплекса гисто совместимости (HLA А1, В8, DR3, DR4, C4AQ0 и др.), участвующих в им мунорегуляторных процессах. Помимо антигенов гистосовместимости, несо мненный интерес представляют иссле дования транскрипционного фактора, называемого “аутоиммунный регулятор типа 1” (AIRE 1). Имеются доказатель ства значения дефекта AIRE 1 в разви тии аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС 1), компонентом которо го в 10—20% случаев является АИГ. Ве роятно, определенные мутации этого транскрипционного фактора могут ле жать в основе потери толерантности к аутоантигенам печени.

Так как АИГ развивается далеко не у всех носителей указанных выше алле лей, постулируется роль дополнитель ных факторов, запускающих аутоим мунный процесс. Этиология АИГ остает ся неизвестной, поэтому правильнее на зывать указанные факторы не этиологи ческими, а триггерными (пусковыми). Имеются многочисленные наблюдения начала АИГ после инфекции вирусами гепатита А, В, С, герпеса, Эпштейна— Барра. Триггерная роль вирусной ин фекции представляется двоякой. В на

чальную фазу в ответ на внедрение ви руса в организм наблюдается усиление продукции ряда цитокинов, в частности α интерферона, который усиливает экс прессию HLA I класса и индуцирует экс прессию HLA II класса на гепатоцитах; последние при этом приобретают воз можность функционировать как анти генпрезентирующие клетки. В более по зднюю фазу инфекции включаются спе цифические клеточные и гуморальные иммунные механизмы. Ввиду того что многие вирусы продуцируют белки, сходные по антигенной структуре с бел ками человека, цитотоксические антите ла и Т лимфоциты могут перекрестно взаимодействовать с аутоэпитопами.

Нельзя исключить, что кроме вирусов, функцию инициатора иммунопатологи ческих процессов могут выполнять и другие факторы окружающей среды, в частности реактивные метаболиты ЛС. Метаболизирующие ЛС ферменты I и II фазы, т.е. изоферменты семейства цито хрома Р450 и уридиндифосфатглюкуро нилтрансферазы, являются мишенями аутоиммунных реакций, индуцируемых как ЛС, так и вирусами. Вероятно, раз личные агенты могут запускать аутоим мунные процессы, направленные против одной и той же молекулярной мишени.

Ключевая роль в патогенезе АИГ при надлежит дефекту иммунорегуляции, проявляющемуся в потере толерантно сти к собственным антигенам. Под воз действием разрешающих факторов это ведет к появлению “запрещенных” кло нов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществля ющих повреждение гепатоцитов. Среди последствий нарушения иммунорегуля ции, непосредственно осуществляющих деструкцию ткани печени, наиболее ве роятным представляется доминирую щее значение Т клеточной цитотоксич ности.

Клинические признаки и симптомы

Более чем у 50% пациентов первые симп томы появляются в возрасте от 10 до 30 лет; второй пик заболеваемости прихо дится на постменопаузу. У мужчин АИГ развивается редко. Распределение забо леваемости по возрасту, вероятно, ана логичное.

Наиболее часто заболевание развива ется постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: сниже нием работоспособности, артралгиями, желтушностью кожи и склер.

У 1/4 пациентов дебют болезни напоми нает картину острого вирусного гепатита: резкая слабость, анорексия, тошнота, вы раженная желтуха, иногда лихорадка.

Описаны случаи быстрого нарастания симптоматики по типу фульминантного гепатита с развитием печеночной недо статочности.

Встречаются варианты с доминирую щими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артри та, системных васкулитов и т.д.

Наконец, у некоторых больных начало заболевания протекает латентно и диа гноз устанавливается случайно на ста дии выраженного поражения печени, у 10—20% — на стадии цирроза.

Развернутая стадия АИГ характери зуется астеническим синдромом, желту хой, лихорадкой, артралгиями, миалгия ми, тяжестью в правом подреберье, аме нореей, разнообразными высыпаниями на коже. При объективном исследовании выявляются «сосудистые звездочки», ярко розовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые высыпания на коже, кушингоидное перераспределе ние жира (даже до применения глюко кортикоидов), гепатомегалия, спленоме

галия. В 10—40% случаев пальпаторно определяется болезненность в правом подреберье. На стадии цирроза присое диняются признаки портальной гипер тензии и печеночной энцефалопатии.

АИГ свойственны многообразные сис темные проявления, наиболее частым из которых бывают артралгии с локализа цией как в крупных, так и в мелких сус тавах. Могут наблюдаться также поли миозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Ха симото, гломерулонефрит, тубулоинтер стициальный нефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемо литическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром и др. Крайне разнообразны по ражения кожи: красный плоский лишай, аллергический капиллярит, сосудистые язвы конечностей, геморрагический вас кулит, псориаз, пемфигоид, узловатая эритема, узловатое пруриго.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Международной группой по изучению АИГ предложена балльная система диа гностики заболевания (см. табл. 32.4).

Между АИГ 1 и АИГ 2, помимо серо логических, имеются также клиничес кие различия. АИГ 1 может развивать ся в любом возрасте, однако типично би модальное распределение (10—20 лет и постменопауза). Формирование цирроза отмечается у 43% нелеченых пациентов в течение 3 лет. У большинства пациен тов наблюдается хороший ответ на тера пию КС, при этом у 20% сохраняется стойкая ремиссия после отмены имму носупрессоров.

АИГ 2 наблюдается значительно реже (10—15% пациентов с АИГ) и преимуще